Изотретиноин в профилактике рецидивов хронической рецидивирующей дерматофитии (ISORD)

За последние пару лет основной проблемой дерматофитных инфекций было возникновение рецидивирующих инфекций. И это несмотря на то, что пациентов лечили препаратами золотого стандарта, а именно тербинафином, гризеофульвином и даже азолами, такими как итраконазол, в адекватных дозах. Мир испытывает беспрецедентную угрозу рецидивирующих и хронических дерматофитных инфекций. Такие случаи составляют большую часть случаев, наблюдаемых каждый день в амбулаторных отделениях. Что еще хуже, до сих пор не существует стандартного определения терминов «хронический», «рецидивирующий» или «резистентный» дерматомикоз, хотя существуют произвольные определения, такие как «хронический дерматофитоз», описываемый непрофессионалами как «пациенты, которые страдали этим заболеванием от 6 месяцев до 1 года с рецидивом или без него, несмотря на лечение», а рецидивирующий дерматофитоз определяется как рецидив дерматофитной инфекции в течение нескольких недель после завершения лечения.

Изменение иммунного паттерна при дерматофитии. Выработка антител (IgM, IgG, IgA и IgE) к дерматофитной инфекции, по-видимому, не способствует элиминации грибковых инфекций, поскольку самые высокие уровни антител обнаруживаются у пациентов с хроническими грибковыми инфекциями. Исследования, проведенные Джонсом на добровольцах, показали, что клеточно-опосредованный иммунитет является основным иммунологическим защитным механизмом при инфекции дерматофитами. У здоровых добровольцев, инфицированных T. Mentagrophytes, развился клеточно-опосредованный иммунитет, что привело к микологическому излечению. Это было связано с интенсивным воспалением из-за опосредованного Т-клетками ГЗТ, судя по кожному тесту с трихофитином. О защитной иммунологической памяти свидетельствовали элиминация T. mentagrophytes при повторной инокуляции и сохраняющийся положительный тест на трихофитин. Нарушение клеточно-опосредованного иммунитета у лиц с атопией также считается основным механизмом повышенной восприимчивости к инфекциям T. rubrum. У пациентов с аллергической бронхиальной астмой или аллергическим ринитом часто развиваются хронические или рецидивирующие грибковые инфекции, связанные с высокой гиперчувствительностью немедленного типа (высокий уровень IgE) и низким или уменьшающимся уровнем ГЗТ к трихофитину.

Грин и др. показали, что атимические крысы, у которых отсутствует опосредованный Т-клетками иммунитет, не могут избавиться от инфекции T. mentagrophytes, в отличие от их генетически подобранных эутимических контрольных крыс.

Хронический дерматофитоз связан со снижением клеточного иммунитета к дерматофитам. Селективный антиген-специфический иммунодефицит может быть основным фактором у таких пациентов, а продолжающееся присутствие инфекционных дерматофитов или остаточных грибковых элементов может индуцировать толерантное состояние, наполняя хозяина антигенным материалом, что приводит к селективной потере клеточно-опосредованного иммунитета. В качестве альтернативы, грибковые элементы могут взаимодействовать с кожей хозяина, чтобы изменить среду цитокинов, так что эффективные иммунные ответы типа I для устранения микроорганизмов будут подавлены. В исследовании, проведенном для оценки иммунного ответа при онихомикозе T. rubrum и для определения того, может ли иммунная реактивность или отсутствие реактивности быть предиктором терапевтического результата, было проведено двойное слепое сравнение эффектов тербинафина с таблетками плацебо. Кожные тесты проводились с использованием антигена трихофитина, введенного внутрикожно в предплечье левой руки. Установлено, что реактивность кожи на антиген трихофитина снижается по мере увеличения хронизации заболевания. У пациентов с длительным течением заболевания кожная реакция на антиген трихофитина отсутствовала или была значительно притуплена по сравнению с пациентами со стажем заболевания менее 5 лет. Пациенты, которые были реактивными на исходном уровне, первыми стали микологически отрицательными в ответ на лечение тербинафином, а усиление кожной реактивности было связано с конверсией в отрицательную микологию. Субъекты с анергией на исходном уровне, которые перешли на лечение, в целом имели более благоприятный исход, чем стойкие неконверсионные. Уже известно, что тербинафин и азолы уничтожают грибковые элементы и восстанавливают клеточный иммунитет, что приводит к эрадикации орагнизмов и излечению инфекции. В нашем исследовании мы планируем проанализировать, играет ли малая доза перорального изотретиноина какую-либо роль в поддержании излечения, достигнутого итраконазолом, за счет уменьшения числа рецидивов, и приводит ли он к изменению кожной реактивности на трихофитин. Если мы действительно обнаружим, что изотретиноин действительно снижает количество рецидивов, было бы интересно узнать, существует ли для этого иммунологическая основа, учитывая, что изотретиноин, как известно, является иммуномодулятором.

Вероятные механизмы резистентности дерматофитов к противогрибковым препаратам In vivo резистентность к противогрибковым препаратам также коррелирует со злоупотреблением противогрибковыми препаратами, поскольку пациенты часто не проходят полный курс лечения. Таким образом, неадекватное использование или дозировка лекарств способствуют невозможности полной элиминации возбудителя болезни, стимулируя рост наиболее резистентных штаммов, что может привести к трудноизлечимым грибковым инфекциям.

Лишь в нескольких сообщениях рассматривался механизм лекарственной устойчивости дерматофитов, и большинство из них было описано для T. rubrum. Примечательно, что устойчивость к тому или иному лекарству может быть достигнута более чем одним механизмом и, вероятно, при определенных обстоятельствах они активируются одновременно.

Хотя дерматофиты обладают мощным метаболическим механизмом выживания, им приходится преодолевать множество ловушек, навязанных хозяином. Таким образом, дерматофиты разработали механизмы, которые позволяют им избегать защиты хозяина, такие как иммуносупрессивное действие грибковых маннанов, вызывающее уменьшение воспаления и фагоцитоз. Химический состав клеточной стенки дерматофитов играет важную роль в патогенности из-за существующей корреляции между изменением химического состава клеточной стенки, клеточным диморфизмом и вирулентностью.

Возможная роль изотретиноина в борьбе с дерматофитами После прикрепления для успешного внедрения дерматофитов необходимо быстрое прорастание артроконидиев и проникновение гиф в роговой слой. Невыполнение этого требования приводит к элиминации за счет непрерывного слущивания эпителия. Ретиноиды действуют как модуляторы эпидермального роста и дифференцировки. Хотя они нормализуют пролиферацию в гиперпролиферативном эпителии, как при псориазе; в нормальном эпидермисе они способствуют пролиферации клеток. Следовательно, повышенный оборот клеток в эпидермисе может остановить распространение продолжающейся инфекции за счет уничтожения растущего дерматофита. Также известно, что ретиноиды изменяют терминальную дифференцировку в сторону неороговевающего, метапластического и слизистоподобного эпителия.

Другим аспектом является измененный паттерн гликозилирования нормальной кожи, обработанной ретиноевой кислотой, который напоминает гликозилирование эпителия слизистой оболочки с уменьшением тонофиламентов, снижением когезии корнеоцитов, нарушением функции барьера проницаемости и повышенной трансэпидермальной потерей воды. Таким образом, это может объяснить кератолитический эффект ретиноидов при гиперкератозе и может быть экстраполировано на любую возможную роль изотретиноина, которую мы наблюдаем при хронических и рецидивирующих дерматофитных инфекциях.

После того, как дерматофиты установились, они должны очищать питательные вещества для роста, процесс, зависящий от индукции структурных белков, пермеаз и ферментов клеточной стенки, в дополнение к секреции различных белков и гидролитических ферментов, таких как нуклеазы, липазы, неорганические соединения. -специфические протеазы и кератиназы, возникающие в ответ на нехватку необходимых питательных веществ в организме хозяина. Дерматофиты дерепрессируют неспецифические протеолитические ферменты и кератиназы, которые обладают оптимальной активностью при кислом рН и являются важными факторами вирулентности. Таким образом, их рост зависит от рН кожи, которая, будучи кислой, создает идеальную окружающую среду для грибка. Высокие значения трансэпидермальной потери воды и нарушение барьерной функции кожи коррелируют с высоким рН кожи. Известно, что терапия ретиноидами повышает рН кожи, тем самым, возможно, подавляя рост дерматофитов.

Обычно считается, что ретиноиды стимулируют гуморальный и клеточный иммунитет. Они могут усиливать выработку антител и стимулировать Т-хелперные клетки периферической крови. Сообщалось, что антигены клеточной поверхности Т-клеток и естественных клеток-киллеров увеличиваются после воздействия ретиноидов in vitro. С другой стороны, у дерматофитов есть механизмы, которые позволяют им уклоняться от ответа хозяина, такие как иммуносупрессивное действие грибковых маннанов, вызывающее уменьшение воспаления и фагоцитоз. Ретиноиды могут противодействовать некоторым из этих иммунодепрессивных эффектов дерматофитов.

Наконец, чистые грибковые биопленки, хотя чаще ассоциируются с бактериями, являются общепризнанной сущностью, особенно у дрожжевых грибков, таких как Candida. В отличие от кандидозных инфекций, где концепция грибковых биофим привлекла значительное внимание и утвердилась, то же самое нельзя сказать о дерматофитных инфекциях. Хотя он был представлен Burkhart et al. для объяснения дерматофитом, формы онихомикоза, не поддающейся стандартной противогрибковой терапии, это относительно неизведанная территория, по которой почти нет опубликованной литературы. Неподтвержденная эффективность миноциклина и изотретиноина при невоспалительных комедональных акне легче объяснить их влиянием на изменение биопленки Pacnes и снижение продукции биологического клея, присутствующего в биопленке. Если исследователи смогут экстраполировать роль изотретиноина в биопленке Pacnes на роль дерматофитов, это потенциально может привести к огромным открытиям в отношении использования старого, но чрезвычайно эффективного препарата по новым показаниям.

Дизайн исследования:

Это будет рандомизированное открытое одноцентровое исследование. Он будет включать набор пациентов с рецидивирующим кожным дерматофитозом на основе критериев включения и исключения. Участники будут рандомизированы (методом блочной рандомизации) в четыре группы: группа А будет принимать тербинафин в таблетках по 250 мг один раз в день в течение 4 недель, группа В будет принимать тербинафин в таблетках по 250 мг один раз в день с низкой дозой изотретиноина 20 мг/день. , группа C будет получать капсулы итраконазола 200 мг/день в течение 4 недель, а группа D будет получать капсулы итраконазола 200 мг/день в течение 4 недель вместе с низкой дозой изотретиноина (20 мг/день). Сокрытие распределения будет осуществляться методом последовательно пронумерованных непрозрачных запечатанных конвертов (SNOSE). После 4 недель лечения группы B и D продолжат получать изотретиноин в течение последующих 5 месяцев наблюдения.

Методология Все взрослые, посещающие общий OPD, отделение дерматологии, венерологии и лепрологии, PGIMER, Чандигарх и удовлетворяющие критериям включения и исключения, имеют право на участие в настоящем исследовании после того, как пациенты подпишут письменную форму информированного согласия. Полный физикальный осмотр, включая кожный, общий и системный осмотр, будет проведен и занесен в форму истории болезни (приложение 1). Базовые клинические фотографии будут сделаны для всех пациентов.