L'isotrétinoïne dans la prévention des récidives de la dermatophytose chronique récurrente (ISORD)

Au cours des deux dernières années, la principale préoccupation dans les infections dermatophytiques a été la survenue d'infections récurrentes. Ceci, malgré le fait que les patients soient traités avec des médicaments de référence, à savoir la terbinafine, la griséofulvine et même des azoles comme l'itraconazole, à des doses adéquates. Le monde est confronté à une menace d'infections dermatophytiques récurrentes et chroniques d'une ampleur sans précédent. Ces cas constituent une part importante des cas vus chaque jour en ambulatoire. Pour aggraver les choses, il n'y a pas encore de définition standard des termes infections à teigne « chroniques », « récurrentes » ou « résistantes », bien qu'il existe des définitions arbitraires, comme la « dermatophytose chronique » décrite en termes profanes comme « des patients qui souffrent de la maladie depuis plus de 6 mois à 1 an, avec ou sans récidive, malgré le traitement", et la dermatophytose récidivante étant définie comme la réapparition de l'infection dermatophytique dans les semaines qui suivent la fin du traitement.

Altération du schéma immunitaire dans la dermatophytose Le développement d'anticorps (IgM, IgG, IgA et IgE) contre l'infection par les dermatophytes ne semble pas contribuer de manière substantielle à l'élimination des infections fongiques car les taux d'anticorps les plus élevés peuvent être trouvés chez les patients atteints d'infections fongiques chroniques. Des études menées par Jones chez des volontaires humains ont suggéré que l'immunité à médiation cellulaire est le principal mécanisme de défense immunologique dans l'infection par les dermatophytes. Des volontaires sains infectés par T. Mentagrophytes ont développé une immunité à médiation cellulaire entraînant une guérison mycologique. Cela a été associé à une inflammation intense due à la DTH médiée par les lymphocytes T, à en juger par le test cutané à la trichophytine. Une mémoire immunologique protectrice a été indiquée par l'élimination de T. mentagrophytes lors de la réinoculation et un test de trichophytine positif continu. On pense également que l'immunité à médiation cellulaire altérée chez les personnes atopiques est le mécanisme sous-jacent d'une sensibilité accrue aux infections à T rubrum. Les patients souffrant d'asthme bronchique allergique ou de rhinite allergique développent souvent des infections fongiques chroniques ou récurrentes associées à une hypersensibilité de type immédiat élevée (taux élevés d'IgE) et à une DTH faible ou décroissante à la trichophytine.

Vert et al. ont montré que les rats athymiques dépourvus d'immunité à médiation par les lymphocytes T ne pouvaient pas éliminer l'infection à T. mentagrophytes contrairement à leurs rats témoins euthymiques génétiquement appariés.

La dermatophytose chronique est associée à une diminution de l'immunité à médiation cellulaire contre les dermatophytes. Une immunodéficience sélective spécifique à l'antigène peut être le facteur sous-jacent chez ces patients, et la présence continue de dermatophytes infectants ou d'éléments fongiques résiduels peut induire un état de tolérance en inondant l'hôte de matériel antigénique, entraînant une perte sélective de l'immunité à médiation cellulaire. Alternativement, les éléments fongiques peuvent interagir avec la peau de l'hôte pour modifier le milieu des cytokines de sorte que les réponses immunitaires de type I efficaces pour éliminer les organismes sont supprimées. Dans une étude réalisée pour évaluer la réponse immunitaire dans l'onychomycose à T rubrum et pour déterminer si la réactivité ou la non-réactivité immunitaire peut être un prédicteur du résultat thérapeutique, une comparaison en double aveugle a été effectuée sur les effets de la terbinafine avec des comprimés placebo. Des tests cutanés ont été effectués en utilisant l'antigène trichophytine injecté par voie intradermique dans la partie supérieure du bras gauche. Il a été constaté que la réactivité cutanée à l'antigène trichophytine diminue avec l'augmentation de la chronicité de la maladie. Les patients atteints d'une maladie de longue date ont démontré une réaction cutanée absente ou significativement émoussée à l'antigène trichophytine par rapport aux patients atteints d'une maladie depuis moins de 5 ans. Les patients qui étaient réactifs au départ étaient les premiers à devenir mycologiquement négatifs en réponse au traitement par la terbinafine, et les augmentations de la réactivité cutanée étaient liées à la conversion en mycologie négative. Les sujets anergiques au départ qui se sont convertis avec le traitement ont eu un résultat global plus favorable que les non-convertisseurs persistants. On sait déjà que la terbinafine et les azoles éliminent les éléments fongiques et restaurent l'immunité cellulaire entraînant l'éradication des germes et la guérison de l'infection. Dans notre étude, nous envisageons d'analyser si l'isotrétinoïne orale à faible dose a un rôle à jouer dans le maintien de la guérison obtenue par l'itraconazole en diminuant le nombre de rechutes et si elle entraîne une altération de la réactivité cutanée à la trichophytine. Si effectivement on observe que l'isotrétinoïne réduit effectivement le nombre de rechutes, il serait intéressant de savoir s'il existe une base immunologique à cela, étant donné que l'isotrétinoïne est connue pour être un immunomodulateur.

Mécanismes probables de résistance aux antifongiques chez les dermatophytes In vivo, la résistance aux antifongiques est également corrélée à une mauvaise utilisation des antifongiques car les patients ne parviennent souvent pas à terminer le traitement complet. Ainsi, l'utilisation ou le dosage inadéquat des médicaments contribue à l'échec de l'élimination complète de l'agent pathogène, favorisant la croissance des souches les plus résistantes, ce qui peut conduire à des infections fongiques difficiles à traiter.

Seuls quelques rapports ont abordé le mécanisme de résistance aux médicaments chez les dermatophytes, et la plupart d'entre eux ont été décrits chez T. rubrum. Il convient de noter que la résistance à un médicament particulier peut être obtenue par plus d'un mécanisme et probablement, dans certaines circonstances, ils sont activés simultanément.

Bien que les dermatophytes disposent d'une puissante machinerie métabolique pour survivre, ils doivent surmonter de nombreux écueils imposés par l'hôte. Ainsi, les dermatophytes ont développé des mécanismes qui leur permettent d'éviter les défenses de l'hôte telles que l'action immunosuppressive des mannanes fongiques qui provoque la réduction de l'inflammation et la phagocytose. La composition chimique de la paroi cellulaire des dermatophytes joue un rôle important dans la pathogénicité en raison de la corrélation existante entre l'altération de la composition chimique de la paroi cellulaire, le dimorphisme cellulaire et la virulence.

Rôle probable de l'isotrétinoïne contre les dermatophytes Après adhésion, la réussite de l'installation des dermatophytes nécessite une germination rapide des arthroconidies et la pénétration des hyphes dans le stratum corneum. Ne pas le faire entraîne une élimination par la desquamation continue de l'épithélium. Les rétinoïdes agissent comme des modulateurs de la croissance et de la différenciation épidermique. Bien qu'ils normalisent la prolifération dans les épithéliums hyperprolifératifs comme dans le psoriasis ; dans l'épiderme normal, ils favorisent la prolifération cellulaire. Par conséquent, un renouvellement cellulaire accru dans l'épiderme peut arrêter la propagation d'une infection en cours en éliminant le dermatophyte en croissance. Les rétinoïdes sont également connus pour altérer la différenciation terminale vers un épithélium non kératinisant, métaplasique et muqueux.

Un autre aspect est le schéma de glycosylation altéré de la peau normale traitée avec de l'acide rétinoïque qui ressemble à celui de l'épithélium muqueux avec une réduction des tonofilaments, une diminution de la cohésion des cornéocytes, une altération de la fonction de la barrière de perméabilité et une augmentation de la perte d'eau transépidermique. Cela pourrait donc expliquer l'effet kératolytique des rétinoïdes dans le trouble hyperkératosique et pourrait être extrapolé à tout rôle probable de l'isotrétinoïne que nous voyons dans les infections dermatophytiques chroniques et récurrentes.

Une fois établis, les dermatophytes doivent récupérer des nutriments pour leur croissance, un processus dépendant de l'induction de protéines structurelles, de perméases et d'enzymes de la paroi cellulaire, en plus de la sécrétion d'une variété de protéines et d'enzymes hydrolytiques telles que les nucléases, les lipases, les non -des protéases et des kératinases spécifiques qui se produisent en réponse à une pénurie de l'approvisionnement en nutriments essentiels chez l'hôte. Les dermatophytes dé-répriment les enzymes protéolytiques non spécifiques et les kératinases qui ont une activité optimale à pH acide et sont des facteurs de virulence importants. Ainsi, leur croissance dépend du pH de la peau qui, étant acide, donne un environnement ambiant idéal pour le champignon. Des valeurs élevées de perte d'eau transépidermique et une altération de la fonction barrière de la peau sont corrélées à un pH cutané élevé. La thérapie aux rétinoïdes est connue pour augmenter le pH de la peau, inhibant ainsi éventuellement la croissance des dermatophytes.

On pense généralement que les rétinoïdes stimulent l'immunité humorale et cellulaire. Ils peuvent augmenter la production d'anticorps et stimuler les cellules T auxiliaires du sang périphérique. Il a été rapporté que les antigènes de surface cellulaire des lymphocytes T et des cellules tueuses naturelles augmentent après une exposition aux rétinoïdes in vitro. D'autre part, les dermatophytes ont des mécanismes qui leur permettent d'échapper à la réponse de l'hôte, comme l'action immunosuppressive des mannanes fongiques qui provoque une réduction de l'inflammation et de la phagocytose. Les rétinoïdes peuvent contrecarrer certains de ces effets immunosuppresseurs du dermatophyte.

Enfin, bien que plus souvent associés à des bactéries, les biofilms fongiques purs sont une entité reconnue, notamment chez les levures comme le candida. Contrairement aux infections à Candida où le concept de biofilms fongiques a fait l'objet d'une attention considérable et s'est établi, il n'en va pas de même pour les infections à dermatophytes. Bien qu'il ait été introduit par Burkhart et al. pour expliquer les dermatophytomes, une forme d'onychomycose réfractaire aux thérapies antifongiques classiques, c'est un territoire relativement vierge avec peu de littérature publiée. L'efficacité anecdotique de la minocycline et de l'isotrétinoïne dans l'acné comédonienne non inflammatoire s'explique plus facilement par leurs effets sur l'altération du biofilm P acnes et la diminution de la production de colle biologique présente dans le biofilm. Si les chercheurs peuvent extrapoler le rôle de l'isotrétinoïne dans le biofilm de P acnes à celui des dermatophytes, cela pourrait potentiellement conduire à d'énormes connaissances sur l'utilisation d'un médicament ancien mais extrêmement efficace pour une nouvelle indication.

Étudier le design:

Il s'agira d'une étude monocentrique randomisée en ouvert. Il s'agira de recruter des patients atteints de dermatophytose cutanée récurrente sur la base de critères d'inclusion et d'exclusion. Les participants seront randomisés (par randomisation en bloc) en quatre bras - Le bras A sera traité avec un comprimé de terbinafine 250 mg une fois par jour pendant 4 semaines, le bras B recevra un comprimé de terbinafine 250 mg une fois par jour avec une faible dose d'isotrétinoïne 20 mg/jour , le bras C recevra une capsule d'itraconazole 200 mg/jour pendant 4 semaines, et le bras D sera traité avec une capsule d'itraconazole 200 mg/jour pendant 4 semaines avec une faible dose d'isotrétinoïne (20 mg/jour). La dissimulation de l'allocation sera effectuée par la méthode des enveloppes scellées opaques numérotées séquentiellement (SNOSE). Après 4 semaines de traitement, les bras B et D continueront à recevoir de l'isotrétinoïne pendant les 5 mois de suivi suivants.

Méthodologie Tous les adultes fréquentant l'OPD général, Département de dermatologie, vénéréologie et léprologie, PGIMER, Chandigarh et satisfaisant aux critères d'inclusion et d'exclusion seront éligibles pour le recrutement dans la présente étude après que les patients auront signé le formulaire de consentement éclairé écrit. Un examen physique complet comprenant un examen cutané, général et systémique sera effectué et consigné dans le formulaire de dossier de cas (annexe 1). Des photographies cliniques de base seront prises pour tous les patients.