Isotretinoin for å forhindre tilbakefall ved kronisk tilbakevendende dermatofytose (ISORD)

I løpet av de siste par årene har den største bekymringen ved dermatofytiske infeksjoner vært forekomsten av tilbakevendende infeksjoner. Dette til tross for at pasientene blir behandlet med medisiner av gullstandard, nemlig terbinafin, griseofulvin, og til og med azoler som itrakonazol, i tilstrekkelige doser. Verden opplever en trussel med tilbakevendende og kroniske dermatofyttinfeksjoner i en størrelsesorden som er enestående. Slike saker utgjør en stor andel av sakene som sees hver dag i poliklinikken. For å gjøre vondt verre, er det foreløpig ingen standard definisjon av begrepene 'çronisk', 'tilbakevendende' eller 'resistente' tinea-infeksjoner, selv om det eksisterer vilkårlige definisjoner, som 'kronisk dermatofytose' blir beskrevet i leketermer som "pasienter som har lidd av sykdommen i mer enn 6 måneder til 1 års varighet, med eller uten tilbakefall, til tross for at de er behandlet", og tilbakevendende dermatofytose er definert som tilbakefall av dermatofyttinfeksjonen innen få uker etter fullført behandling.

Endring av immunmønster ved dermatofytose Utviklingen av antistoffer (IgM, IgG, IgA og IgE) mot dermatofyttinfeksjon ser ikke ut til å bidra vesentlig til eliminering av soppinfeksjoner, fordi de høyeste antistoffnivåene kan finnes hos pasienter med kroniske soppinfeksjoner. Studier av Jones på menneskelige frivillige antydet at cellemediert immunitet er den viktigste immunologiske forsvarsmekanismen ved dermatofyttinfeksjon. Friske frivillige infisert med T. Mentagrophytes utviklet cellemediert immunitet som resulterte i mykologisk kur. Dette var assosiert med intens betennelse på grunn av T-cellemediert DTH, bedømt ut fra trichophytin-hudtesten. Et beskyttende immunologisk minne ble indikert ved eliminering av T. mentagrophytes ved reinokulering og en fortsatt positiv trichophytin-test. Nedsatt cellemediert immunitet hos atopiske personer antas også å være den underliggende mekanismen for økt mottakelighet for T rubruminfeksjoner. Pasienter med allergisk bronkial astma eller allergisk rhinitt utvikler ofte kroniske eller tilbakevendende soppinfeksjoner assosiert med høy overfølsomhet av umiddelbar type (høye IgE-nivåer) og lavt eller avtagende DTH overfor trichophytin.

Green et al. viste at athymiske rotter som mangler T-cellemediert immunitet ikke kunne fjerne T. mentagrophytes-infeksjon i motsetning til deres genetisk matchede eutymiske kontrollrotter.

Kronisk dermatofytose er assosiert med en depresjon i cellemediert immunitet mot dermatofytter. En selektiv antigen-spesifikk immunsvikt kan være den underliggende faktoren hos slike pasienter, og den fortsatte tilstedeværelsen av infiseringsdermatofytter eller gjenværende soppelementer kan indusere en tolerant tilstand ved å oversvømme verten med antigent materiale, noe som resulterer i et selektivt tap av cellemediert immunitet. Alternativt kan soppelementer interagere med vertshud for å endre cytokinmiljøet slik at effektive type I immunresponser for å eliminere organismer undertrykkes. I en studie gjort for å evaluere immunrespons i T rubrum onychomycosis og for å bestemme om immunreaktivitet eller ikke-reaktivitet kan være en prediktor for terapeutisk utfall, ble det gjort en dobbeltblind sammenligning av effekten av terbinafin med placebotabletter. Hudprøver ble utført ved bruk av trichophytin antigen injisert intradermalt i øvre venstre arm. Det ble funnet at hudens reaktivitet mot trichophytin-antigen avtar med økende sykdomskronisitet. Pasienter med langvarig sykdom viste fraværende eller betydelig sløv hudreaksjon på trichophytin antigen sammenlignet med pasienter som hadde sykdom i mindre enn 5 år. Pasienter som var reaktive ved baseline var de første som ble mykologisk negative som respons på terbinafinbehandling, og økning i hudreaktivitet var relatert til konvertering til negativ mykologi. Personer som var anergiske ved baseline og som konverterte med behandling, hadde generelt et gunstigere resultat enn vedvarende ikke-konverterende. Det er allerede kjent at terbinafin og azoler eliminerer soppelementene og gjenoppretter cellulær immunitet, noe som resulterer i utryddelse av oragnismene og helbredelse av infeksjonen. I vår studie planlegger vi å analysere om lavdose oral isotretinoin har noen rolle å spille i opprettholdelsen av kuren oppnådd av itrakonazol ved å redusere antall tilbakefall og om det fører til en endring av hudens reaktivitet overfor trichophytin. Hvis vi faktisk observerer at isotretinoin faktisk reduserer antallet tilbakefall, ville det være interessant å vite om det er et immunologisk grunnlag for dette, gitt at isotretinoin er kjent for å være en immunmodulator.

Sannsynlige antifungal resistensmekanismer i dermatofytter In vivo er antisoppresistens også korrelert med antifungal misbruk fordi pasienter ofte ikke klarer å fullføre hele behandlingsforløpet. Den utilstrekkelige bruken eller doseringen av medikamenter bidrar således til feilen i å eliminere sykdomsmidlet fullstendig, og oppmuntrer til vekst av de mest resistente stammene, noe som kan føre til vanskelige å behandle soppinfeksjoner.

Bare få rapporter har tatt for seg mekanismen for medikamentresistens hos dermatofytter, og de fleste av dem er beskrevet i T. rubrum. Det er bemerkelsesverdig at resistens mot et bestemt medikament kan oppnås med mer enn én mekanisme og sannsynligvis, under visse omstendigheter, aktiveres de samtidig.

Selv om dermatofytter har kraftige metabolske maskineri for å overleve, må de overvinne mange fallgruver pålagt av verten. Således har dermatofytter utviklet mekanismer som lar dem unngå vertsforsvaret, slik som den immunsuppressive virkningen av soppmannaner som forårsaker reduksjon av betennelse og fagocytose. Den kjemiske sammensetningen av celleveggen til dermatofytter spiller en viktig rolle i patogenisitet på grunn av den eksisterende korrelasjonen mellom endring i den kjemiske sammensetningen av celleveggen, celledimorfisme og virulens.

Isotretinoins sannsynlige rolle mot dermatofytter Etter adherens krever vellykket installasjon av dermatofytter rask spiring av arthroconidia og penetrering av hyfer inn i stratum corneum. Unnlatelse av å gjøre dette resulterer i eliminering ved kontinuerlig deskvamering av epitelet. Retinoider fungerer som modulatorer av epidermal vekst og differensiering. Selv om de normaliserer spredning i hyperproliferative epitel som i psoriasis; i normal epidermis fremmer de celleproliferasjon. Derfor kan økt celleomsetning i epidermis stoppe spredningen av pågående infeksjon ved å eliminere den voksende dermatofytten. Retinoider er også kjent for å endre terminal differensiering mot et ikke-keratiniserende, metaplastisk og slimhinnelignende epitel.

Et annet aspekt er det endrede glykosyleringsmønsteret til normal hud behandlet med retinsyre som ligner slimhinneepitel med reduksjon av tonofilamenter, nedsatt korneocyttkohesivitet, nedsatt funksjon av permeabilitetsbarrieren og økt transepidermalt vanntap. Dette kan dermed forklare den keratolytiske effekten av retinoider ved hyperkeratotiske lidelser og kan ekstrapoleres til enhver sannsynlig rolle for isotretinoin som vi ser ved kroniske og tilbakevendende dermatofyttinfeksjoner.

Når de er etablert, må dermatofyttene søke etter næringsstoffer for vekst, en prosess avhengig av induksjon av strukturelle proteiner, permeaser og enzymer i celleveggen, i tillegg til utskillelsen av en rekke proteiner og hydrolytiske enzymer som nukleaser, lipaser, ikke -spesifikke proteaser og keratinaser som oppstår som svar på mangel på tilførsel av essensielle næringsstoffer i verten. Dermatofytter undertrykker ikke-spesifikke proteolytiske enzymer og keratinaser som har optimal aktivitet ved sur pH og er viktige virulensfaktorer. Derfor er deres vekst avhengig av pH i huden som er sur gir et ideelt miljø for soppen. Høye transepidermale vanntapverdier og nedsatt barrierefunksjon i huden er korrelert med høy hud-pH. Retinoidbehandling er kjent for å øke hudens pH, og dermed muligens hemme dermatofyttvekst.

Retinoider antas generelt å stimulere humoral og cellulær immunitet. De kan øke antistoffproduksjonen og stimulere T-hjelpeceller i perifert blod. Celleoverflateantigener av T-celler og naturlige drepeceller er rapportert å øke etter retinoideksponering in vitro. På den annen side har dermatofytter mekanismer som lar dem unngå vertsresponsen, for eksempel den immunsuppressive virkningen av soppmannaner som forårsaker reduksjon av betennelse og fagocytose. Retinoider kan motvirke noen av disse immunsuppressive effektene av dermatofytten.

Til slutt, selv om det oftere er assosiert med bakterier, er rene soppbiofilmer en anerkjent enhet, spesielt i gjær som candida. I motsetning til candidale infeksjoner hvor begrepet soppbiofimer har fått betydelig oppmerksomhet og er etablert, gjelder ikke det samme for dermatofyttinfeksjoner. Selv om det ble introdusert av Burkhart et al. for å forklare dermatofytomer, en form for onykomykose som er motstandsdyktig mot standard antifungale terapier, er det et relativt jomfruelig territorium med knapt publisert litteratur. Den anekdotiske effekten av minocyklin og isotretinoin i ikke-inflammatorisk komedonal akne forklares lettere av deres effekter på å endre P acnes-biofilmen og senke produksjonen av biologisk lim som er tilstede i biofilmen. Hvis etterforskerne kan ekstrapolere rollen til isotretinoin i P acnes biofilm til rollen til dermatofytter, kan det potensielt føre til enorm innsikt i å bruke et gammelt, men ekstremt effektivt medikament for en ny indikasjon.

Studere design:

Dette vil være en randomisert åpen enkeltsenterstudie. Det vil innebære rekruttering av pasienter med tilbakevendende kutan dermatofytose basert på inklusjons- og eksklusjonskriterier. Deltakerne vil bli randomisert (ved blokkrandomisering) i fire armer - Arm A vil bli behandlet med tablett terbinafin 250 mg én gang daglig i 4 uker, arm B vil få tablett terbinafin 250 mg én gang daglig med lavdose isotretinoin 20 mg/dag , vil arm C motta kapsel itrakonazol 200 mg/dag i 4 uker, og arm D vil bli behandlet med kapsel itrakonazol 200 mg/dag i 4 uker sammen med lavdose isotretinoin (20 mg/dag). Tildelingsskjuling vil bli gjort ved hjelp av sekvensielt nummererte, ugjennomsiktige, forseglede konvolutter (SNOSE)-metoden. Etter 4 ukers behandling vil arm B og D fortsette å motta isotretinoin i løpet av påfølgende 5 måneders oppfølging.

Metodikk Alle voksne som deltar på generell OPD, Department of Dermatology, Venereology and Leprology, PGIMER, Chandigarh og som tilfredsstiller inklusjons- og eksklusjonskriteriene, skal være kvalifisert for rekruttering i denne studien etter at pasienter har signert det skriftlige informerte samtykkeskjemaet. Fullstendig fysisk undersøkelse inkludert kutan, generell og systemisk undersøkelse vil bli utført og registrert i case record proforma (vedlegg 1). Baseline kliniske fotografier vil bli tatt for alle pasienter.