MMR에 능숙한 전이성 대장암에서 Pembrolizumab은 약리학적으로 과돌연변이 상태를 촉발할 준비가 되어 있습니다. (ARETHUSA)

포함 기준:

SCREENING 단계 진입 기준

1. 조직학적으로 확인된 전이성 대장암 진단.
2. 보관 샘플에서 문서화된 RAS 확장 돌연변이(코호트 P만 해당).
3. ECOG 수행 상태 0-1.
4. 스크리닝 단계 사전 동의 서명.
5. PRIMING 단계에 적합한 경우 두 번의 종양 생검을 받아야 하는 필요성을 이해하고 수용합니다.
6. 연령 ≥ 18세.
7. 모든 진단 FFPE 블록(원발성 종양 및/또는 전이) 또는 최소 20개의 슬라이드(원발성 종양 및/또는 전이)의 가용성. 포르말린 고정, 파라핀 포매(FFPE) 조직 블록이 슬라이드보다 선호됩니다.
8. 정상적인 장기 기능.

PRIMING 단계의 진입 기준

1. 모든 SCREENING 포함 기준 충족
2. PRIMING 정보에 입각한 동의 서명
3. 두 번의 종양 생검을 받을 의향이 있음을 확인하고,
4. 기술적 이유(조직 부족, 표준 이하 테스트 성능 등)로 인해 돌연변이 로드 결정이 실행 불가능한 경우 TRIAL 단계에 대한 액세스가 불가능하다는 점을 인정합니다.
5. 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴, 이리노테칸 플러스 또는 마이너스 항혈관신생제(베바시주맙, 애플리버셉트, 레고라페닙 등)를 포함하는 이전의 표준 CRC 요법의 영상 기록 실패.

6. RECIST v1.1에 따라 최소 하나의 측정 가능한 종양 병변. 이전에 조사된 부위의 병변 또는 다른 국소 치료를 받은 부위(즉,

   경피적 절제)는 치료 이후 병변의 진행에 대한 명확한 문서화된 증거가 없는 한 측정 가능한 것으로 간주되어서는 안 됩니다. 이미징은 등록 전 최대 28일 이내에 수행되어야 합니다.

7. ECOG 수행 상태 0 또는 1;

8. 스크리닝 단계 테스트 결과는 다음과 같습니다.

   • IHC로 평가된 능숙한 MMR 상태 또는 PCR로 정의된 MSI-낮은 상태(Bethesda 패널)
   • MGMT 단백질 발현 IHC 테스트에 대한 음성 점수;
   • 조직에서 수행된 MGMT 프로모터 메틸화에 대한 양성 점수.
9. 가임 여성은 임신 테스트를 완료하고 매우 효과적인 피임법을 기꺼이 사용해야 합니다.
10. 정상적인 장기 기능.

TRIAL 단계의 진입 기준

1. 1. 모든 SCREENING 포함 기준 및 MMR 결핍 상태(IHC) 또는 MSI-높은 상태(PCR) 충족(코호트 D만 해당).
2. 모든 SCREENING 및 PRIMING 포함 기준 충족(코호트 P만 해당).
3. 시험 단계 사전 동의 서명(두 코호트 모두).
4. PD를 TMZ로 이미징 문서화(코호트 P만 해당).
5. TMZ-ML 분석에서 돌연변이 부하 값 > 20 돌연변이/MB(코호트 P만 해당).
6. 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴, 이리노테칸 플러스 또는 마이너스 표적 제제(베바시주맙, 애플리버셉트, 레고라페닙, 세툭시맙, 파니투무맙 등)를 포함하는 이전 표준 CRC 요법의 영상 기록 실패(코호트 D만).
7. RECIST v1.1에 따라 최소 하나의 측정 가능한 종양 병변. 이전에 조사된 부위의 병변 또는 다른 국소 치료를 받은 부위(즉, 경피적 절제)는 치료 이후 병변의 진행에 대한 명확한 문서화된 증거가 없는 한 측정 가능한 것으로 간주되어서는 안 됩니다. 이미징은 최대 등록 전 28일 이내에 수행되어야 합니다(두 코호트 모두).
8. 가임 여성은 임신 테스트를 완료하고 매우 효과적인 피임법(두 집단 모두)을 기꺼이 사용해야 합니다.
9. 정상적인 장기 기능. 혈액 표본은 연구 치료 시작 전 10일 이내에 수집해야 합니다(두 코호트 모두).

제외 기준:

1. 배정 전 72시간 이내에 양성 소변 임신 검사를 받은 가임 여성(부록 3 참조). 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.
2. 이전에 항 PD-1, 항 PD-L1 또는 항 PD-L2 제제 또는 다른 자극 또는 공동 억제 T 세포 수용체(예: CTLA-4, OX- 40, CD137).

3. 할당 전 4주 이내에 [키나아제 억제제 또는 기타 짧은 반감기 약물에 대한 더 짧은 간격을 고려할 수 있음] 이전에 시험용 제제를 포함한 전신 항암 요법을 받았습니다.

   1. 참고: 참가자는 이전 요법으로 인해 모든 AE에서 ≤등급 1 또는 기준선으로 회복되어야 합니다. ≤등급 2 신경병증이 있는 참여자는 자격이 있을 수 있습니다.
   2. 참고: 참가자가 대수술을 받은 경우 연구 치료를 시작하기 전에 개입으로 인한 독성 및/또는 합병증에서 적절히 회복해야 합니다.
4. 연구 치료 시작 2주 이내에 사전 방사선 요법을 받은 경우(펨브롤리주맙 사용). 참가자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며, 방사선 폐렴이 없어야 합니다. 비-CNS 질환에 대한 완화 방사선(2주 이하의 방사선 요법)의 경우 1주 세척이 허용됩니다.
5. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신을 받았습니다. 생백신의 예에는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진(수두), 황열병, 광견병 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 사멸 바이러스 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: FluMist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.

6. 현재 참여하고 있거나 연구 약물의 연구에 참여했거나 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내에 연구 장치를 사용했습니다.

   ㅏ. 참고: 조사 연구의 후속 단계에 들어간 참가자는 이전 조사 에이전트의 마지막 투여 후 4주가 경과한 한 참여할 수 있습니다.

7. 면역결핍 진단을 받았거나 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(프레드니손 등가물을 매일 10mg 초과 투여) 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 환자.
8. 진행 중이거나 지난 3년 이내에 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양이 있습니다. 참고: 피부 기저 세포 암종, 피부 편평 세포 암종 또는 상피내 암종(예: 잠재적으로 치유적 요법을 받은 유방암종, 자궁경부암(자궁경부암)은 제외되지 않습니다.
9. 알려진 활동성 CNS 전이 및/또는 암종성 수막염이 있습니다. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 참가자는 방사선학적으로 안정적이고, 즉 반복 영상으로 최소 4주 동안 진행의 증거가 없고(반복 영상은 연구 스크리닝 중에 수행해야 함) 임상적으로 안정적이며 스테로이드 치료가 필요하지 않은 경우 참여할 수 있습니다. 연구 치료제의 첫 투여 전 최소 14일.
10. 펨브롤리주맙 및/또는 그 부형제에 중증 과민증(≥3등급)이 있습니다.
11. 테모졸로마이드 및/또는 그 부형제에 중증 과민증(≥3등급)이 있습니다.
12. 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
13. 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴 병력이 있거나 현재 폐렴이 있는 경우.
14. 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있습니다.
15. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 알려진 병력이 있습니다. 참고: HIV 검사는 필요하지 않습니다.
16. B형 간염(B형 간염 표면 항원[HBsAg] 반응성으로 정의됨)의 알려진 병력 또는 알려진 활동성 C형 간염 바이러스 감염이 있습니다. 참고: 지역 보건 당국에서 지시하지 않는 한 B형 간염 및 C형 간염에 대한 검사는 필요하지 않습니다.
17. 활동성 결핵(Bacillus Tuberculosis)의 알려진 병력이 있습니다.
18. 연구 결과를 혼란스럽게 하거나, 전체 연구 기간 동안 피험자의 참여를 방해하거나, 참여하는 피험자에게 최선의 이익이 되지 않는 임의의 상태, 요법 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있음, 치료 조사관의 의견.
19. 시험 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애를 알고 있음
20. 임신 또는 모유 수유 중이거나, 스크리닝 방문을 시작으로 시험 치료의 마지막 투약 후 120일까지 예상되는 연구 기간 내에 아이를 임신 또는 출산할 것으로 예상됩니다.