Pembrolizumab u metastatického kolorektálního karcinomu s prospěšnou MMR farmakologicky připravený ke spuštění hypermutačního stavu (ARETHUSA)

Kritéria pro zařazení:

Vstupní kritéria pro fázi SCREENING

1. Histologicky potvrzená diagnóza metastatického kolorektálního karcinomu.
2. Dokumentované rozšířené mutace RAS v archivním vzorku (pouze kohorta P).
3. Stav výkonu ECOG 0-1.
4. Fáze SCREENING podepsán informovaný souhlas.
5. Pochopení a přijetí potřeby podstoupit dvě biopsie nádoru, pokud jsou vhodné pro PRIMING FÁZI.
6. Věk ≥ 18 let.
7. Dostupnost všech diagnostických bloků FFPE (primární tumor a/nebo metastázy), nebo alespoň 20 preparátů (primární tumor a/nebo metastázy). Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE).
8. Normální funkce orgánů.

Vstupní kritéria pro fázi PRIMING

1. Splnění všech kritérií pro zařazení do SCREENINGU;
2. Podepsán informovaný souhlas PRIMING;
3. Potvrzení ochoty podstoupit dvě biopsie nádoru,
4. Souhlas s tím, že pokud je stanovení mutační zátěže z technických důvodů neproveditelné (nedostatek tkáně, nevyhovující provedení testu atd.), nebude možný přístup do zkušební fáze.
5. Zobrazení dokumentovalo selhání předchozích standardních terapií CRC včetně fluoropyrimidinu, oxaliplatiny, irinotekanu plus nebo mínus antiangiogenní látky (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, další).

6. Alespoň jedna měřitelná nádorová léze podle RECIST v1.1. Léze v dříve ozářených oblastech nebo těch, které podstoupily jinou lokoregionální terapii (tj.

   perkutánní ablace) by neměla být považována za měřitelnou, pokud neexistuje jasný dokumentovaný důkaz progrese léze od terapie. Snímání musí být provedeno maximálně do 28 dnů před zápisem.

7. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1;

8. Následující výsledky v testech fáze SCREENING:

   • Dokonalý stav MMR hodnocený pomocí IHC nebo MSI-Low stav definovaný pomocí PCR (panel Bethesda);
   • Negativní skóre pro IHC test exprese proteinu MGMT;
   • Pozitivní skóre pro methylaci promotoru MGMT provedené na tkáni.
9. Ženy ve fertilním věku by měly absolvovat těhotenský test a být ochotny používat vysoce účinné metody antikoncepce.
10. Normální funkce orgánů.

Vstupní kritéria pro zkušební fázi

1. 1. Splnění všech kritérií pro zařazení do SCREENINGU a stav Deficient MMR (IHC) nebo MSI-High status (PCR) (pouze kohorta D).
2. Splnění všech kritérií pro zařazení SCREENING a PRIMING (pouze kohorta P).
3. Fáze TRIAL podepsán informovaný souhlas (obě kohorty).
4. Zobrazení dokumentovalo PD do TMZ (pouze kohorta P).
5. Hodnota mutační zátěže > 20 mutací/MB v testu TMZ-ML (pouze kohorta P).
6. Zobrazení dokumentovalo selhání předchozích standardních terapií CRC včetně fluoropyrimidinu, oxaliplatiny, irinotekanu plus nebo minus cílených látek (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, Cetuximab, Panitumumab, další) (pouze kohorta D).
7. Alespoň jedna měřitelná nádorová léze podle RECIST v1.1. Léze v dříve ozářených oblastech nebo těch, které podstoupily jinou lokoregionální terapii (tj. perkutánní ablace) by neměla být považována za měřitelnou, pokud neexistuje jasný dokumentovaný důkaz progrese léze od terapie. Zobrazování musí být provedeno maximálně do 28 dnů před zařazením (obě kohorty).
8. Žena ve fertilním věku by měla absolvovat těhotenský test a být ochotna používat vysoce účinné metody antikoncepce (obě kohorty).
9. Normální funkce orgánů. Vzorky krve musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby (obě kohorty).

Kritéria vyloučení:

1. Žena v plodném věku, která má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před přidělením (viz Příloha 3). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
2. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX- 40, CD137).

3. Dostal předchozí systémovou protirakovinnou léčbu včetně zkoumaných látek během 4 týdnů [může zvážit kratší interval pro inhibitory kináz nebo jiné léky s krátkým poločasem rozpadu] před přidělením.

   1. Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.
   2. Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
4. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby (s pembrolizumabem). Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
5. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, aniž by byl výčet omezující, následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina a tyfus. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

6. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

   A. Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.

7. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
8. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny.
9. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby.
10. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
11. Má závažnou hypersenzitivitu (≥3. stupně) na temozolomid a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
12. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
13. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
14. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
15. Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: Nevyžaduje se žádné testování na HIV.
16. Má známou anamnézu hepatitidy B (definované jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní infekci virem hepatitidy C. Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
17. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
18. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
19. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
20. Je těhotná nebo kojící nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.