Pembrolizumab i MMR-dyktig metastatisk tykktarmskreft farmakologisk grunnet til å utløse hypermutasjonsstatus (ARETHUSA)

Inklusjonskriterier:

Inngangskriterier for SCREENING Phase

1. Histologisk bekreftet diagnose av metastatisk tykktarmskreft.
2. Dokumenterte RAS-utvidede mutasjoner i arkivprøven (kun kohort P).
3. ECOG ytelsesstatus 0-1.
4. SCREENING fase informert samtykke signert.
5. Forstå og akseptere behovet for å gjennomgå to tumorbiopsier hvis det er kvalifisert for PRIMING-fasen.
6. Alder ≥ 18 år.
7. Tilgjengelighet av alle diagnostiske FFPE-blokker (primær tumor og/eller metastaser), eller minst 20 lysbilder (primær tumor og/eller metastaser). Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass.
8. Normale organfunksjoner.

Inngangskriterier for PRIMING-fasen

1. Oppfyllelse av alle SCREENING-inkluderingskriteriene;
2. PRIMING informert samtykke signert;
3. Bekrefter viljen til å gjennomgå to tumorbiopsier,
4. Aksepter at dersom mutasjonsbelastningsbestemmelsen ikke er gjennomførbar av tekniske årsaker (ikke nok vev, substandard testytelse osv.), vil tilgang til PRØVE-fasen ikke være mulig.
5. Bildediagnostikk dokumenterte svikt i tidligere standard CRC-behandlinger inkludert fluoropyrimidin, oxaliplatin, irinotecan pluss eller minus antiangiogene midler (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, andre).

6. Minst én målbar tumorlesjon i henhold til RECIST v1.1. Lesjoner i tidligere bestrålte områder eller de som har mottatt andre lokoregionale terapier (dvs.

   perkutan ablasjon) bør ikke betraktes som målbar med mindre det er klare dokumenterte bevis på progresjon av lesjonen siden behandlingen. Bildediagnostikk må utføres maksimalt innen 28 dager før påmelding.

7. ECOG ytelsesstatus 0 eller 1;

8. Følgende resultater i SCREENING-fasetestene:

   • Dyktig MMR-status vurdert av IHC eller MSI-Low-status definert av PCR (Bethesda-panel);
   • Negativ poengsum for MGMT-proteinekspresjon IHC-testen;
   • Positiv poengsum for MGMT-promoter-metylering utført på vev.
9. Kvinner i fertil alder bør gjennomføre en graviditetstest og være villige til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder.
10. Normale organfunksjoner.

Inngangskriterier for PRØVEfase

1. 1. Oppfyllelse av alle SCREENING-inklusjonskriteriene og mangelfull MMR-status (IHC) eller MSI-High-status (PCR) (kun kohort D).
2. Oppfyllelse av alle inklusjonskriteriene SCREENING og PRIMING (kun kohort P).
3. PRØVEfase informert samtykke signert (begge kohorter).
4. Imaging dokumentert PD til TMZ (kun kohort P).
5. En mutasjonsbelastningsverdi > 20 mutasjoner/MB ved TMZ-ML-analyse (kun kohort P).
6. Bildediagnostikk dokumenterte svikt i tidligere standard CRC-behandlinger inkludert fluoropyrimidin, oxaliplatin, irinotecan pluss eller minus målrettede midler (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, Cetuximab, Panitumumab, andre) (kun kohort D).
7. Minst én målbar tumorlesjon i henhold til RECIST v1.1. Lesjoner i tidligere bestrålte områder eller de som har mottatt andre lokoregionale terapier (dvs. perkutan ablasjon) bør ikke betraktes som målbar med mindre det er klare dokumenterte bevis på progresjon av lesjonen siden behandlingen. Bildediagnostikk må utføres maksimalt innen 28 dager før påmelding (begge kohorter).
8. Kvinne i fertil alder bør gjennomføre en graviditetstest og være villig til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (begge kohorter).
9. Normale organfunksjoner. Blodprøver må tas innen 10 dager før start av studiebehandling (begge kohorter).

Ekskluderingskriterier:

1. En kvinne i fertil alder som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før tildeling (se vedlegg 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
2. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX- 40, CD137).

3. Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker [kan vurdere kortere intervall for kinasehemmere eller andre legemidler med kort halveringstid] før tildeling.

   1. Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤Grade 2 nevropati kan være kvalifisert.
   2. Merk: Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.
4. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studiebehandling (med pembrolizumab). Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
5. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

6. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen.

   en. Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.

7. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
8. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke utelukket.
9. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
10. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
11. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor temozolomid og/eller noen av dets hjelpestoffer.
12. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
13. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
14. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
15. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV). Merk: Ingen HIV-testing er nødvendig.
16. Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktiv hepatitt C-virusinfeksjon. Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
17. Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
18. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
19. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
20. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.