Pembrolizumab w raku jelita grubego z przerzutami z zaawansowaną MMR farmakologicznie przygotowanym do wywołania stanu hipermutacji (ARETHUSA)

Kryteria przyjęcia:

Kryteria wejścia do fazy PRZESIEWU

1. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie raka jelita grubego z przerzutami.
2. Udokumentowane rozszerzone mutacje RAS w próbce archiwalnej (tylko kohorta P).
3. Stan wydajności ECOG 0-1.
4. Świadoma zgoda na fazę PRZESIEWU podpisana.
5. Zrozumienie i zaakceptowanie potrzeby poddania się dwóm biopsjom guza, jeśli kwalifikują się do fazy PRIMING.
6. Wiek ≥ 18 lat.
7. Dostępność wszystkich bloków diagnostycznych FFPE (guz pierwotny i/lub przerzuty) lub co najmniej 20 szkiełek (guz pierwotny i/lub przerzuty). Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE).
8. Normalne funkcje narządów.

Kryteria wejścia do fazy PRIMING

1. Spełnienie wszystkich kryteriów włączenia do PRZESIEWU;
2. PRIMING podpisana świadoma zgoda;
3. Potwierdzenie chęci poddania się dwóm biopsjom guza,
4. Zaakceptowanie faktu, że jeśli określenie obciążenia mutacyjnego jest niewykonalne z przyczyn technicznych (niewystarczająca ilość tkanki, niespełniające norm wyniki testu itp.), dostęp do fazy PRÓBNEJ nie będzie możliwy.
5. Obrazowanie udokumentowało niepowodzenie poprzednich standardowych terapii CRC, w tym fluoropirymidyny, oksaliplatyny, irynotekanu plus lub minus środki antyangiogenne (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, inne).

6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa zgodnie z RECIST v1.1. Zmiany w obszarach wcześniej napromieniowanych lub tych, które otrzymały inne terapie miejscowo-regionalne (tj.

   przezskórnej ablacji) nie należy uważać za mierzalne, chyba że istnieją wyraźne udokumentowane dowody na progresję zmiany od czasu leczenia. Obrazowanie należy wykonać maksymalnie w ciągu 28 dni przed rejestracją.

7. stan wydajności ECOG 0 lub 1;

8. Następujące wyniki w badaniach fazy PRZESIEWU:

   • Biegły status MMR oceniany przez IHC lub status MSI-Low określony przez PCR (panel Bethesda);
   • Negatywny wynik testu IHC na ekspresję białka MGMT;
   • Pozytywny wynik dla metylacji promotora MGMT przeprowadzonej na tkance.
9. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy i być skłonne do stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji.
10. Normalne funkcje narządów.

Kryteria wejścia do fazy PRÓBNEJ

1. 1. Spełnienie wszystkich kryteriów włączenia do BADANIA PRZESIEWNEGO i status Niedobór MMR (IHC) lub status MSI-Wysoki (PCR) (tylko kohorta D).
2. Spełnienie wszystkich kryteriów włączenia do badania przesiewowego i wstępnego (tylko kohorta P).
3. Podpisano świadomą zgodę fazy PRÓBY (obie kohorty).
4. Obrazowanie udokumentowanej PD do TMZ (tylko kohorta P).
5. Wartość ładunku mutacyjnego > 20 mutacji/MB w teście TMZ-ML (tylko kohorta P).
6. Obrazowanie udokumentowało niepowodzenie wcześniejszych standardowych terapii CRC, w tym fluoropirymidyny, oksaliplatyny, irynotekanu plus lub minus środki celowane (bevacizumab, aflibercept, regorafenib, cetuksymab, panitumumab, inne) (tylko kohorta D).
7. Co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa zgodnie z RECIST v1.1. Zmiany w obszarach wcześniej napromieniowanych lub tych, które otrzymały inne terapie miejscowo-regionalne (tj. przezskórnej ablacji) nie należy uważać za mierzalne, chyba że istnieją wyraźne udokumentowane dowody na progresję zmiany od czasu leczenia. Obrazowanie należy wykonać maksymalnie w ciągu 28 dni przed włączeniem (obie kohorty).
8. Kobieta w wieku rozrodczym powinna wykonać test ciążowy i być gotowa do stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji (obie kohorty).
9. Normalne funkcje narządów. Próbki krwi należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (obie kohorty).

Kryteria wyłączenia:

1. Kobieta w wieku rozrodczym, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed przydziałem (patrz Załącznik 3). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
2. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX- 40, CD137).

3. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni [można rozważyć krótszy odstęp dla inhibitorów kinazy lub innych leków o krótkim okresie półtrwania] przed przydziałem.

   1. Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować.
   2. Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
4. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (pembrolizumabem). Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
5. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej/półpaścowi, żółtej gorączce, wściekliźnie i durowi brzusznemu. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

6. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   A. Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.

7. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
8. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej, nie są wykluczone.
9. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
10. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
11. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na temozolomid i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
12. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
13. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
14. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
15. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany.
16. Ma znaną historię zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanego jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znaną aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu C. Uwaga: nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
17. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
18. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
19. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
20. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.