Pembrolizumab 在 MMR-Proficient 转移性结直肠癌中药理学引发超突变状态 (ARETHUSA)

纳入标准：

筛选阶段的进入标准

1. 组织学证实诊断为转移性结直肠癌。
2. 存档样本中记录的 RAS 扩展突变（仅队列 P）。
3. ECOG 性能状态 0-1。
4. 筛选阶段签署知情同意书。
5. 理解并接受如果符合 PRIMING Phase 资格则需要进行两次肿瘤活检。
6. 年龄 ≥ 18 岁。
7. 所有诊断性 FFPE 块（原发性肿瘤和/或转移瘤）或至少 20 张幻灯片（原发性肿瘤和/或转移瘤）的可用性。 福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织块优于载玻片。
8. 器官功能正常。

PRIMING 阶段的进入标准

1. 满足所有筛选纳入标准；
2. 签署 PRIMING 知情同意书；
3. 确认愿意接受两次肿瘤活检，
4. 接受如果由于技术原因（组织不足、测试性能不合格等）无法确定突变负荷，则无法进入试验阶段。
5. 成像记录了先前标准 CRC 疗法的失败，包括氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康加上或减去抗血管生成剂（贝伐珠单抗、阿柏西普、瑞戈非尼等）。

6. 根据 RECIST v1.1，至少有一处可测量的肿瘤病灶。 以前受过照射的区域或接受过其他局部区域治疗的区域的病变（即

   经皮消融术）不应被认为是可测量的，除非有明确的证据表明治疗后病变进展。 成像必须在注册前最多 28 天内进行。

7. ECOG 体能状态 0 或 1；

8. 以下是筛选阶段测试的结果：

   • 通过 IHC 评估的熟练 MMR 状态或通过 PCR 定义的 MSI-低状态（贝塞斯达小组）；
   • MGMT 蛋白表达 IHC 检测阴性；
   • 在组织上进行的 MGMT 启动子甲基化的阳性评分。
9. 有生育潜力的妇女应完成妊娠试验并愿意使用高效的避孕方法。
10. 器官功能正常。

试用阶段的准入标准

1. 1. 满足所有筛选纳入标准和 MMR 缺陷状态 (IHC) 或 MSI-高状态 (PCR)（仅限队列 D）。
2. 满足所有筛选和启动纳入标准（仅限队列 P）。
3. 签署试验阶段知情同意书（两个队列）。
4. 成像记录 PD 到 TMZ（仅队列 P）。
5. TMZ-ML 测定中的突变负荷值 > 20 个突变/MB（仅限队列 P）。
6. 成像记录了先前标准 CRC 疗法的失败，包括氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康加或减靶向药物（贝伐珠单抗、阿柏西普、瑞戈非尼、西妥昔单抗、帕尼单抗等）（仅限队列 D）。
7. 根据 RECIST v1.1，至少有一处可测量的肿瘤病灶。 以前受过照射的区域或接受过其他局部区域治疗的区域的病变（即 经皮消融术）不应被认为是可测量的，除非有明确的证据表明治疗后病变进展。 成像必须在入组前 28 天内最多进行（两个队列）。
8. 有生育潜力的女性应完成妊娠试验并愿意使用高效的避孕方法（两个队列）。
9. 器官功能正常。 血液样本必须在研究治疗开始前 10 天内采集（两个队列）。

排除标准：

1. 在分配前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的有生育能力的妇女（见附录 3）。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
2. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX- 40，CD137）。

3. 在分配前 4 周内接受过包括研究药物在内的全身抗癌治疗[可以考虑缩短激酶抑制剂或其他短半衰期药物的间隔时间]。

   1. 注意：由于先前的治疗，参与者必须从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。
   2. 注意：如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
4. 在研究治疗开始后 2 周内接受过既往放疗（使用派姆单抗）。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（放疗≤2 周）允许进行 1 周的清除。
5. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

6. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在研究治疗首次给药前 4 周内使用过研究设备。

   A。注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参与，只要在前一调查药物的最后一剂给药后 4 周即可。

7. 被诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
8. 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 注意：患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如 不排除已接受潜在治愈性治疗的乳腺癌、原位宫颈癌）。
9. 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的参与者可以参加，前提是他们放射学稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展证据（请注意，重复成像应在研究筛选期间进行）、临床稳定且不需要类固醇治疗研究治疗药物首次给药前至少 14 天。
10. 对派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应（≥3 级）。
11. 对替莫唑胺和/或其任何赋形剂有严重超敏反应（≥3 级）。
12. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
13. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
14. 有需要全身治疗的活动性感染。
15. 有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史。 注意：不需要进行 HIV 检测。
16. 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒感染。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测。
17. 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
18. 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者的最佳利益参与，在治疗研究者看来。
19. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
20. 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后 120 天。