Pembrolizumab bij MMR-bekwame gemetastaseerde colorectale kanker, farmacologisch voorbereid om hypermutatiestatus te activeren (ARETHUSA)

Inclusiecriteria:

Ingangscriteria voor SCREENING-fase

1. Histologisch bevestigde diagnose van uitgezaaide colorectale kanker.
2. Gedocumenteerde uitgebreide RAS-mutaties in het archiefmonster (alleen cohort P).
3. ECOG-prestatiestatus 0-1.
4. SCREENING fase geïnformeerde toestemming ondertekend.
5. Begrijpen en accepteren van de noodzaak om twee tumorbiopten te ondergaan als u in aanmerking komt voor de PRIMING-fase.
6. Leeftijd ≥ 18 jaar.
7. Beschikbaarheid van alle diagnostische FFPE-blokkades (primaire tumor en/of metastasen), of minimaal 20 objectglaasjes (primaire tumor en/of metastasen). Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes.
8. Normale orgaanfuncties.

Ingangscriteria voor de PRIMING-fase

1. Voldoen aan alle SCREENING-inclusiecriteria;
2. PRIMING geïnformeerde toestemming ondertekend;
3. Bevestiging van de bereidheid om twee tumorbiopten te ondergaan,
4. Aanvaarding dat, als de bepaling van de mutatiebelasting om technische redenen niet haalbaar is (niet genoeg weefsel, ondermaatse testprestaties, enz.), toegang tot de TRIAL-fase niet mogelijk is.
5. Beeldvorming gedocumenteerd falen van eerdere standaard CRC-therapieën, waaronder fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotecan plus of minus antiangiogene middelen (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, andere).

6. Ten minste één meetbare tumorlaesie volgens RECIST v1.1. Laesies in eerder bestraalde gebieden of gebieden die andere locoregionale therapieën hebben ondergaan (d.w.z.

   percutane ablatie) mag niet als meetbaar worden beschouwd, tenzij er duidelijk gedocumenteerd bewijs is van progressie van de laesie sinds de therapie. Beeldvorming dient maximaal binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving plaats te vinden.

7. ECOG-prestatiestatus 0 of 1;

8. Volgende resultaten in de SCREENING Fase testen:

   • Vaardige MMR-status beoordeeld door IHC of MSI-Low-status gedefinieerd door PCR (Bethesda-panel);
   • Negatieve score voor de MGMT-eiwitexpressie-IHC-test;
   • Positieve score voor de MGMT-promotermethylering uitgevoerd op weefsel.
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een zwangerschapstest ondergaan en bereid zijn zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.
10. Normale orgaanfuncties.

Instapcriteria voor PROEFfase

1. 1. Voldoen aan alle SCREENING-inclusiecriteria en deficiënte MMR-status (IHC) of MSI-High-status (PCR) (alleen cohort D).
2. Voldoen aan alle SCREENING- en PRIMING-inclusiecriteria (alleen cohort P).
3. PROEFfase geïnformeerde toestemming ondertekend (beide cohorten).
4. Beeldvorming gedocumenteerde PD naar TMZ (alleen cohort P).
5. Een mutatiebelastingswaarde > 20 mutaties/MB bij TMZ-ML-assay (alleen cohort P).
6. Beeldvorming gedocumenteerd falen van eerdere standaard CRC-therapieën, waaronder fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotecan plus of minus gerichte middelen (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, Cetuximab, Panitumumab, andere) (alleen cohort D).
7. Ten minste één meetbare tumorlaesie volgens RECIST v1.1. Laesies in eerder bestraalde gebieden of gebieden die andere locoregionale therapieën hebben ondergaan (d.w.z. percutane ablatie) mag niet als meetbaar worden beschouwd, tenzij er duidelijk gedocumenteerd bewijs is van progressie van de laesie sinds de therapie. Beeldvorming moet maximaal binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving worden uitgevoerd (beide cohorten).
8. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een zwangerschapstest ondergaan en bereid zijn zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (beide cohorten).
9. Normale orgaanfuncties. Bloedmonsters moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen (beide cohorten).

Uitsluitingscriteria:

1. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd die binnen 72 uur voorafgaand aan de toewijzing een positieve urinezwangerschapstest heeft (zie bijlage 3). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
2. Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX- 40, CD137).

3. Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken [kan een korter interval overwegen voor kinaseremmers of andere geneesmiddelen met een korte halfwaardetijd] voorafgaand aan de toewijzing.

   1. Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of basislijn. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking.
   2. Opmerking: als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen.
4. Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling (met pembrolizumab). Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
5. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: vaccin tegen mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid en tyfus. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

6. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   A. Opmerking: Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.

7. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
9. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
10. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
11. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor temozolomide en/of een van zijn hulpstoffen.
12. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
13. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
14. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
15. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Let op: HIV-testen is niet vereist.
16. Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekende actieve hepatitis C-virusinfectie. Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
17. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis).
18. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
19. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
20. Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.