Pembrolizumab nel carcinoma del colon-retto metastatico con capacità di MPR preparato farmacologicamente per attivare lo stato di ipermutazione (ARETHUSA)

Criterio di inclusione:

Criteri di ammissione alla fase di SCREENING

1. Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma colorettale metastatico.
2. Mutazioni RAS estese documentate nel campione di archivio (solo coorte P).
3. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
4. Firma del consenso informato della fase di SCREENING.
5. Comprendere e accettare la necessità di sottoporsi a due biopsie tumorali se ammissibili per la fase PRIMING.
6. Età ≥ 18 anni.
7. Disponibilità di tutti i blocchi diagnostici FFPE (tumore primario e/o metastasi) o di almeno 20 vetrini (tumore primario e/o metastasi). I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini.
8. Normali funzioni degli organi.

Criteri di ingresso per la fase PRIMING

1. Soddisfazione di tutti i criteri di inclusione SCREENING;
2. PRIMING consenso informato firmato;
3. Confermando la disponibilità a sottoporsi a due biopsie tumorali,
4. Accettazione che, se la determinazione del carico mutazionale non è fattibile per motivi tecnici (tessuto insufficiente, prestazioni del test inferiori agli standard, ecc.), l'accesso alla fase TRIAL non sarà possibile.
5. L'imaging ha documentato il fallimento delle precedenti terapie CRC standard inclusi fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan più o meno agenti antiangiogenici (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, altri).

6. Almeno una lesione tumorale misurabile secondo RECIST v1.1. Lesioni in aree precedentemente irradiate o che hanno ricevuto altre terapie loco-regionali (es.

   ablazione percutanea) non deve essere considerata misurabile a meno che non vi sia una chiara evidenza documentata di progressione della lesione dopo la terapia. L'imaging deve essere eseguito al massimo entro 28 giorni prima dell'arruolamento.

7. stato delle prestazioni ECOG 0 o 1;

8. Di seguito i risultati nei test della Fase SCREENING:

   • Stato MMR competente valutato da IHC o stato MSI-basso definito da PCR (pannello Bethesda);
   • Punteggio negativo per il test IHC di espressione della proteina MGMT;
   • Punteggio positivo per la metilazione del promotore MGMT eseguita su Tissue.
9. Le donne in età fertile devono completare un test di gravidanza ed essere disposte a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci.
10. Normali funzioni degli organi.

Criteri di ingresso per la fase di PROVA

1. 1. Soddisfazione di tutti i criteri di inclusione SCREENING e stato MMR carente (IHC) o stato MSI-alto (PCR) (solo coorte D).
2. Soddisfazione di tutti i criteri di inclusione SCREENING e PRIMING (solo coorte P).
3. Firma del consenso informato della fase TRIAL (entrambe le coorti).
4. Imaging documentato PD a TMZ (solo coorte P).
5. Un valore di carico mutazionale > 20 mutazioni/MB al test TMZ-ML (solo coorte P).
6. L'imaging ha documentato il fallimento delle precedenti terapie CRC standard inclusi fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan più o meno agenti mirati (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, Cetuximab, Panitumumab, altri) (solo coorte D).
7. Almeno una lesione tumorale misurabile secondo RECIST v1.1. Lesioni in aree precedentemente irradiate o che hanno ricevuto altre terapie loco-regionali (es. ablazione percutanea) non deve essere considerata misurabile a meno che non vi sia una chiara evidenza documentata di progressione della lesione dopo la terapia. L'imaging deve essere eseguito al massimo entro 28 giorni prima dell'arruolamento (entrambe le coorti).
8. Le donne in età fertile devono completare un test di gravidanza ed essere disposte a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (entrambe le coorti).
9. Normali funzioni degli organi. I campioni di sangue devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (entrambe le coorti).

Criteri di esclusione:

1. Una donna in età fertile che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'assegnazione (vedi Appendice 3). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
2. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX- 40, CD137).

3. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane [potrebbe prendere in considerazione un intervallo più breve per gli inibitori della chinasi o altri farmaci a breve emivita] prima dell'assegnazione.

   1. Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.
   2. Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
4. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio (con pembrolizumab). I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
5. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia e tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

6. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

   UN. Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

7. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
8. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse.
9. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, ovvero senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
10. Ha una grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
11. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) alla temozolomide e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
12. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
13. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
14. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
15. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: non è richiesto alcun test HIV.
16. Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione attiva nota da virus dell'epatite C. Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
17. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
18. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
19. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
20. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova..