Pembrolizumab bei MMR-fähigem metastasierendem Darmkrebs, pharmakologisch vorbereitet, um einen Hypermutationsstatus auszulösen (ARETHUSA)

Einschlusskriterien:

Eintrittskriterien für die SCREENING-Phase

1. Histologisch bestätigte Diagnose von metastasiertem Darmkrebs.
2. Dokumentierte RAS-Extended-Mutationen in der Archivprobe (nur Kohorte P).
3. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
4. SCREENING-Phase Einverständniserklärung unterzeichnet.
5. Verständnis und Akzeptanz der Notwendigkeit, sich zwei Tumorbiopsien zu unterziehen, wenn sie für die PRIMING-Phase in Frage kommen.
6. Alter ≥ 18 Jahre.
7. Verfügbarkeit aller diagnostischen FFPE-Blöcke (Primärtumor und/oder Metastasen) oder mindestens 20 Objektträger (Primärtumor und/oder Metastasen). Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen.
8. Normale Organfunktionen.

Eingangskriterien für die PRIMING-Phase

1. Erfüllung aller SCREENING-Einschlusskriterien;
2. PRIMING Einverständniserklärung unterzeichnet;
3. Bestätigung der Bereitschaft zu zwei Tumorbiopsien,
4. Akzeptieren, dass, wenn die Bestimmung der Mutationslast aus technischen Gründen (nicht genügend Gewebe, minderwertige Testleistung usw.) nicht möglich ist, der Zugang zur TRIAL-Phase nicht möglich ist.
5. Die Bildgebung dokumentierte das Versagen früherer Standard-CRC-Therapien, einschließlich Fluoropyrimidin, Oxaliplatin, Irinotecan plus oder minus Antiangiogenika (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, andere).

6. Mindestens eine messbare Tumorläsion gemäß RECIST v1.1. Läsionen in zuvor bestrahlten Bereichen oder solchen, die andere lokoregionäre Therapien erhalten haben (d. h.

   perkutane Ablation) sollte nicht als messbar angesehen werden, es sei denn, es gibt eindeutige dokumentierte Hinweise auf eine Progression der Läsion seit der Therapie. Die Bildgebung muss maximal innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden.

7. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1;

8. Folgende Ergebnisse in den SCREENING-Phasentests:

   • Kompetenter MMR-Status, bewertet durch IHC oder MSI-Low-Status, definiert durch PCR (Bethesda-Panel);
   • Negatives Ergebnis für den MGMT-Proteinexpressions-IHC-Test;
   • Positiver Score für die am Gewebe durchgeführte MGMT-Promotor-Methylierung.
9. Frauen im gebärfähigen Alter sollten einen Schwangerschaftstest absolvieren und bereit sein, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
10. Normale Organfunktionen.

Eintrittskriterien für die TRIAL-Phase

1. 1. Erfüllung aller SCREENING-Einschlusskriterien und mangelhafter MMR-Status (IHC) oder MSI-High-Status (PCR) (nur Kohorte D).
2. Erfüllung aller SCREENING- und PRIMING-Einschlusskriterien (nur Kohorte P).
3. Einverständniserklärung der STUDIENphase unterschrieben (beide Kohorten).
4. Bildgebende dokumentierte PD zu TMZ (nur Kohorte P).
5. Ein Mutationslastwert > 20 Mutationen/MB beim TMZ-ML-Assay (nur Kohorte P).
6. Bildgebendes dokumentiertes Versagen früherer CRC-Standardtherapien einschließlich Fluoropyrimidin, Oxaliplatin, Irinotecan plus oder minus zielgerichtete Wirkstoffe (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, Cetuximab, Panitumumab, andere) (nur Kohorte D).
7. Mindestens eine messbare Tumorläsion gemäß RECIST v1.1. Läsionen in zuvor bestrahlten Bereichen oder solchen, die andere lokoregionäre Therapien erhalten haben (d. h. perkutane Ablation) sollte nicht als messbar angesehen werden, es sei denn, es gibt eindeutige dokumentierte Hinweise auf eine Progression der Läsion seit der Therapie. Die Bildgebung muss maximal innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden (beide Kohorten).
8. Frauen im gebärfähigen Alter sollten einen Schwangerschaftstest absolvieren und bereit sein, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (beide Kohorten).
9. Normale Organfunktionen. Blutproben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden (beide Kohorten).

Ausschlusskriterien:

1. Eine Frau im gebärfähigen Alter, die innerhalb von 72 Stunden vor der Zuteilung einen positiven Schwangerschaftstest im Urin hat (siehe Anhang 3). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
2. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX- 40, CD137).

3. Hat vor der Zuweisung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen [könnte ein kürzeres Intervall für Kinase-Inhibitoren oder andere Medikamente mit kurzer Halbwertszeit in Betracht ziehen].

   1. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.
   2. Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
4. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten (mit Pembrolizumab). Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
5. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem die folgenden: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut- und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

6. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.

   A. Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.

7. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
8. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen.
9. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
10. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
11. Hat schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Temozolomid und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
12. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
13. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
14. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
15. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV). Hinweis: Es ist kein HIV-Test erforderlich.
16. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder eine bekannte aktive Hepatitis-C-Virusinfektion. Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
17. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
18. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
19. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
20. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.