Pembrolitsumabi MMR-taitavassa metastaattisessa paksusuolensyövässä, joka on farmakologisesti pohjustettu hypermutaatiotilan laukaisemiseksi (ARETHUSA)

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistumiskriteerit SEULUKKO-vaiheeseen

1. Histologisesti vahvistettu metastaattisen paksusuolensyövän diagnoosi.
2. Dokumentoidut RAS:n laajennetut mutaatiot arkistonäytteessä (vain kohortti P).
3. ECOG-suorituskykytila ​​0-1.
4. SEULOSTUSvaiheen tietoinen suostumus allekirjoitettu.
5. Kahden kasvainbiopsian suorittamisen tarpeen ymmärtäminen ja hyväksyminen, jos se on kelvollinen PRIMING-vaiheeseen.
6. Ikä ≥ 18 vuotta.
7. Kaikkien diagnostisten FFPE-lohkojen (primaarinen kasvain ja/tai etäpesäkkeet) tai vähintään 20 objektilasien (primaarinen kasvain ja/tai metastaasit) saatavuus. Formaliinikiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) kudoslohkot ovat parempia kuin objektilasit.
8. Normaalit elinten toiminnot.

Pääsykriteerit PRIMING-vaiheeseen

1. Kaikkien SCREENING-kriteerien täyttyminen;
2. PRIMING tietoinen suostumus allekirjoitettu;
3. Vahvistaa halukkuutensa tehdä kaksi kasvainbiopsiaa,
4. Hyväksytään, että jos mutaatiokuormituksen määrittäminen ei ole mahdollista teknisistä syistä (ei tarpeeksi kudosta, alitut testisuorituskyky jne.), pääsy koevaiheeseen ei ole mahdollista.
5. Kuvauksessa dokumentoitu epäonnistuminen aikaisemmissa standardeissa CRC-hoidoissa, mukaan lukien fluoripyrimidiini, oksaliplatiini, irinotekaani plus tai miinus antiangiogeeniset aineet (bevasitsumabi, aflibersepti, regorafenibi, muut).

6. Vähintään yksi mitattavissa oleva kasvainleesio RECIST v1.1:n mukaisesti. Leesiot aiemmin säteilytetyillä alueilla tai alueilla, jotka ovat saaneet muita paikallisia hoitoja (esim.

   perkutaanista ablaatiota) ei tulisi pitää mitattavissa, ellei ole olemassa selkeää dokumentoitua näyttöä leesion etenemisestä hoidon jälkeen. Kuvaus tulee tehdä enintään 28 päivää ennen ilmoittautumista.

7. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1;

8. Seuraavat tulokset SCREENING-vaiheen testeistä:

   • Pätevä MMR-tila arvioituna IHC:llä tai PCR:llä määritetty MSI-Low-tila (Bethesda-paneeli);
   • Negatiivinen pistemäärä MGMT-proteiinin ilmentymisen IHC-testille;
   • Positiivinen pistemäärä MGMT-promoottorin metylaatiolle, joka suoritettiin kudokselle.
9. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee tehdä raskaustesti ja olla valmiita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä.
10. Normaalit elinten toiminnot.

Koevaiheen pääsykriteerit

1. 1. Kaikkien SCREENING-kriteerien ja puutteellisen MMR-tilan (IHC) tai MSI-High-tilan (PCR) täyttyminen (vain kohortti D).
2. Kaikkien SCREENING- ja PRIMING-kriteerien täyttyminen (vain kohortti P).
3. KOKEILUvaiheen tietoinen suostumus allekirjoitettu (molemmat kohortit).
4. Kuvausdokumentoitu PD TMZ:lle (vain kohortti P).
5. Mutaatiokuormitusarvo > 20 mutaatiota/MB TMZ-ML-määrityksessä (vain kohortti P).
6. Kuvauksessa dokumentoitu epäonnistuminen aikaisemmissa standardeissa CRC-hoidoissa, mukaan lukien fluoripyrimidiini, oksaliplatiini, irinotekaani plus tai miinus kohdennetut aineet (bevasitsumabi, aflibersepti, regorafenibi, setuksimabi, panitumumabi, muut) (vain kohortti D).
7. Vähintään yksi mitattavissa oleva kasvainleesio RECIST v1.1:n mukaisesti. Leesiot aiemmin säteilytetyillä alueilla tai alueilla, jotka ovat saaneet muita paikallisia hoitoja (esim. perkutaanista ablaatiota) ei tulisi pitää mitattavissa, ellei ole olemassa selkeää dokumentoitua näyttöä leesion etenemisestä hoidon jälkeen. Kuvaus on suoritettava enintään 28 päivää ennen ilmoittautumista (molemmat kohortit).
8. Hedelmällisessä iässä olevan naisen tulee tehdä raskaustesti ja olla valmis käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (molemmat kohortit).
9. Normaalit elinten toiminnot. Verinäytteet on otettava 10 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista (molemmat kohortit).

Poissulkemiskriteerit:

1. Hedelmällisessä iässä oleva nainen, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen jakoa (katso liite 3). Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
2. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX- 40, CD137).

3. Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon sisällä [voisi harkita lyhyempää väliä kinaasiestäjille tai muille lyhyen puoliintumisajan lääkkeille] ennen allokointia.

   1. Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista ≤ 1. luokkaan tai perustilaan. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia.
   2. Huomautus: Jos osallistuja sai suuren leikkauksen, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.
4. On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta (pembrolitsumabilla). Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Ei-keskushermoston sairauden palliatiivisen säteilyn (≤2 viikkoa sädehoitoa) yhteydessä sallitaan 1 viikon pesu.
5. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuumerokote, raivotauti ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

6. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   a. Huomautus: Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.

7. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
8. Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana. Huomautus: Osallistujat, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, eivät ole poissuljettuja.
9. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen merkkejä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
10. Hänellä on vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
11. On vakava yliherkkyys (≥ aste 3) temotsolomidille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
12. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
13. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
14. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
15. Hänellä on tunnettu historia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV). Huomautus: HIV-testiä ei vaadita.
16. Hänellä on tiedossa ollut hepatiitti B (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeeniksi [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virusinfektio. Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
17. Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
18. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
19. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
20. Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia ennustetun tutkimuksen keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.