Pembrolizumab en cáncer colorrectal metastásico apto para MMR preparado farmacológicamente para desencadenar el estado de hipermutación (ARETHUSA)

Criterios de inclusión:

Criterios de entrada a la Fase de SELECCIÓN

1. Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer colorrectal metastásico.
2. Mutaciones extendidas de RAS documentadas en la muestra de archivo (cohorte P solamente).
3. Estado funcional ECOG 0-1.
4. Consentimiento informado fase TAMIZAJE firmado.
5. Entender y aceptar la necesidad de realizar dos biopsias tumorales si es elegible para la Fase PRIMING.
6. Edad ≥ 18 años.
7. Disponibilidad de todos los bloques de diagnóstico FFPE (tumor primario y/o metástasis), o al menos 20 láminas (tumor primario y/o metástasis). Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos.
8. Funciones normales de los órganos.

Criterios de entrada para la fase de CEBADO

1. Cumplimiento de todos los criterios de inclusión del SCREENING;
2. PRIMING consentimiento informado firmado;
3. Confirmando la voluntad de someterse a dos biopsias tumorales,
4. Aceptación de que, si la determinación de la carga mutacional es inviable por razones técnicas (tejido insuficiente, rendimiento de prueba deficiente, etc.), no será posible el acceso a la fase de PRUEBA.
5. El fracaso documentado por imágenes de las terapias estándar anteriores para el CCR, que incluyen fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán más o menos agentes antiangiogénicos (bevacizumab, aflibercept, regorafenib, otros).

6. Al menos una lesión tumoral medible según RECIST v1.1. Lesiones en áreas previamente irradiadas o que hayan recibido otras terapias loco-regionales (i.e.

   ablación percutánea) no debe considerarse medible a menos que exista una clara evidencia documentada de progresión de la lesión desde la terapia. Las imágenes deben realizarse como máximo dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

7. estado funcional ECOG 0 o 1;

8. Siguientes resultados en las pruebas de la Fase de TAMIZAJE:

   • Estado de MMR competente evaluado por IHC o estado MSI-Low definido por PCR (panel de Bethesda);
   • Puntuación negativa para la prueba IHC de expresión de proteína MGMT;
   • Puntuación positiva para la metilación del promotor MGMT realizada en tejido.
9. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo y estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces.
10. Funciones normales de los órganos.

Criterios de Entrada a la Fase de PRUEBA

1. 1. Cumplimiento de todos los criterios de inclusión de SCREENING y estado de MMR deficiente (IHC) o estado de MSI alto (PCR) (cohorte D solamente).
2. Cumplimiento de todos los criterios de inclusión de SCREENING y PRIMING (cohorte P solamente).
3. Consentimiento informado de la fase de ensayo firmado (ambas cohortes).
4. Imágenes documentadas de PD a TMZ (cohorte P solamente).
5. Un valor de carga mutacional > 20 mutaciones/MB en el ensayo TMZ-ML (cohorte P solamente).
6. El fracaso documentado por imágenes de las terapias estándar anteriores para el CCR, que incluyen fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán más o menos agentes dirigidos (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, Cetuximab, Panitumumab, otros) (cohorte D solamente).
7. Al menos una lesión tumoral medible según RECIST v1.1. Lesiones en áreas previamente irradiadas o que hayan recibido otras terapias loco-regionales (i.e. ablación percutánea) no debe considerarse medible a menos que exista una clara evidencia documentada de progresión de la lesión desde la terapia. Las imágenes deben realizarse como máximo dentro de los 28 días anteriores a la inscripción (ambas cohortes).
8. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo y estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos (ambas cohortes).
9. Funciones normales de los órganos. Las muestras de sangre deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (ambas cohortes).

Criterio de exclusión:

1. Una mujer en edad fértil que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la asignación (ver Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
2. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX- 40, CD137).

3. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas [se podría considerar un intervalo más corto para los inhibidores de la cinasa u otros medicamentos de vida media corta] antes de la asignación.

   1. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles.
   2. Nota: Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
4. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio (con pembrolizumab). Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
5. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

6. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   a. Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.

7. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas.
9. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables radiológicamente, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
11. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a la temozolomida y/o a cualquiera de sus excipientes.
12. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
13. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
14. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
15. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). Nota: No se requiere prueba de VIH.
16. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C. Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
17. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
18. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
19. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
20. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.