Pembrolizumab i MFR-kyndig metastatisk kolorektal cancer, farmakologisk primeret til at udløse hypermutationsstatus (ARETHUSA)

Inklusionskriterier:

Adgangskriterier for SCREENING Phase

1. Histologisk bekræftet diagnose af metastatisk kolorektal cancer.
2. Dokumenterede RAS-udvidede mutationer i arkivprøven (kun kohorte P).
3. ECOG ydeevne status 0-1.
4. SCREENING fase informeret samtykke underskrevet.
5. Forståelse og accept af behovet for at gennemgå to tumorbiopsier, hvis det er kvalificeret til PRIMING-fasen.
6. Alder ≥ 18 år.
7. Tilgængelighed af alle diagnostiske FFPE-blokke (primær tumor og/eller metastaser), eller mindst 20 objektglas (primær tumor og/eller metastaser). Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas.
8. Normale organfunktioner.

Indgangskriterier for PRIMING-fasen

1. Opfyldelse af alle SCREENING inklusionskriterier;
2. PRIMING informeret samtykke underskrevet;
3. Bekræftelse af viljen til at gennemgå to tumorbiopsier,
4. Accept af, at hvis mutationsbelastningsbestemmelsen ikke er gennemførlig af tekniske årsager (ikke nok væv, substandard testydelse osv.), vil adgang til PRØV-fasen ikke være mulig.
5. Billeddiagnostik dokumenterede svigt af tidligere standard CRC-behandlinger, herunder fluoropyrimidin, oxaliplatin, irinotecan plus eller minus antiangiogene midler (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, andre).

6. Mindst én målbar tumorlæsion i henhold til RECIST v1.1. Læsioner i tidligere bestrålede områder eller dem, der har modtaget andre loko-regionale terapier (dvs.

   perkutan ablation) bør ikke betragtes som målbar, medmindre der er klare dokumenterede tegn på progression af læsionen siden behandlingen. Billeddiagnostik skal maksimalt udføres inden for 28 dage før tilmelding.

7. ECOG ydeevne status 0 eller 1;

8. Følgende resultater i SCREENING-fasetestene:

   • Professionel MFR-status vurderet af IHC eller MSI-Low-status defineret af PCR (Bethesda-panel);
   • Negativ score for MGMT-proteinekspression IHC-testen;
   • Positiv score for MGMT-promotormethyleringen udført på væv.
9. Kvinder i den fødedygtige alder bør gennemføre en graviditetstest og være villige til at bruge yderst effektive præventionsmetoder.
10. Normale organfunktioner.

Indgangskriterier for PRØVEfase

1. 1. Opfyldelse af alle SCREENING-inklusionskriterier og mangelfuld MMR-status (IHC) eller MSI-High-status (PCR) (kun kohorte D).
2. Opfyldelse af alle SCREENING og PRIMING inklusionskriterier (kun kohorte P).
3. PRØVEfase informeret samtykke underskrevet (begge kohorter).
4. Billeddannelse dokumenteret PD til TMZ (kun kohorte P).
5. En mutationsbelastningsværdi > 20 mutationer/MB ved TMZ-ML-assay (kun kohorte P).
6. Billeddiagnostik dokumenterede svigt af tidligere standard CRC-behandlinger, herunder fluoropyrimidin, oxaliplatin, irinotecan plus eller minus målrettede midler (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, Cetuximab, Panitumumab, andre) (kun kohorte D).
7. Mindst én målbar tumorlæsion i henhold til RECIST v1.1. Læsioner i tidligere bestrålede områder eller dem, der har modtaget andre loko-regionale terapier (dvs. perkutan ablation) bør ikke betragtes som målbar, medmindre der er klare dokumenterede tegn på progression af læsionen siden behandlingen. Billeddiagnostik skal maksimalt udføres inden for 28 dage før tilmelding (begge kohorter).
8. Kvinder i den fødedygtige alder bør gennemføre en graviditetstest og være villig til at bruge højeffektive præventionsmetoder (begge kohorter).
9. Normale organfunktioner. Blodprøver skal tages inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen (begge kohorter).

Ekskluderingskriterier:

1. En kvinde i den fødedygtige alder, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før tildeling (se bilag 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
2. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX- 40, CD137).

3. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger [kunne overveje kortere interval for kinasehæmmere eller andre lægemidler med kort halveringstid] før tildeling.

   1. Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede.
   2. Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.
4. Har tidligere modtaget strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling (med pembrolizumab). Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
5. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster (skoldkopper), gul feber, rabies og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

6. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   en. Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.

7. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
9. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
10. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
11. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for temozolomid og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
12. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
13. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
14. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
15. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV). Bemærk: Ingen HIV-test er påkrævet.
16. Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C-virusinfektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
17. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
18. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
19. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
20. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling.