삼중 음성 유방암에서 AveLumab과 아스피린의 면역학적 효과에 대한 개념 증명, 윈도우 시험 (IMpALA)
이 연구는 연구자들이 삼중 음성 유방암이라고 하는 유방암 유형을 치료하는 새롭고 더 나은 방법을 찾고 있기 때문에 수행되고 있습니다. 이 유형의 유방암은 호르몬 요법과 같은 약물에 반응하지 않기 때문에 다른 유형의 유방암보다 치료가 더 어려울 수 있습니다. 유망해 보이는 치료법 중 하나는 면역 체크포인트 억제제라는 신약을 사용한 면역 요법입니다.
면역 체크포인트는 면역 체계를 조절하는 데 도움이 되며 면역 체계가 암세포를 공격하는 것을 막을 수 있습니다. 면역 체크포인트 억제제는 이 '오프 스위치'를 차단하고 면역 체계가 암을 제어하도록 돕는 것을 목표로 합니다. 이 약물은 흑색종과 같은 다른 암에서 매우 효과적이었으며 현재 유방암에서 테스트되고 있습니다.
이 연구에서 환자는 avelumab이라는 면역 체크포인트 억제제를 받게 됩니다. 조사자들이 아벨루맙 단독 효과와 아스피린 병용 효과를 비교하기를 원하기 때문에 연구에 참여하는 환자의 절반도 약 18일 동안 아스피린 정제를 받게 됩니다.
환자는 필요한 모든 연구 평가를 완료하기 위해 약 5회 병원에 방문합니다. 첫 번째 방문에서는 환자의 적합성을 선별한 후 기준선 방문에서 두 번의 유방 조직 생검 중 첫 번째를 수집합니다. 세 번째 방문 시 Avelumab의 단일 용량이 주입(팔뚝에 점적)을 통해 제공됩니다. 그런 다음 환자는 약 2주 후에 두 번째 유방 조직 생검을 위해 다시 방문하고 2주 후에 최종 후속 방문을 합니다. 혈액 및 소변 샘플은 이러한 치료가 면역 체계와 유방암 세포에 미칠 수 있는 영향에 대해 더 많이 알 수 있도록 연구 기간 동안 다양한 방문에서 채취될 것입니다.
연구 개요
상세 설명
TNBC는 낮은 생존율과 관련된 유방암의 공격적인 하위 유형이며 새로운 치료법이 필요합니다. 암의 주요 특징은 면역 체계에 의해 감지되지 않는 능력입니다. 암 연구의 최근 발전으로 항종양 면역 반응을 촉진하는 것으로 보이는 면역 체크포인트가 가능한 치료 옵션으로 확인되었습니다.
일부 유방암에는 상당한 암 세포 침윤이 있으며 이는 더 나은 예후와 관련이 있습니다. 이것은 백혈구가 암세포에 침투하여 감염된 세포를 '치료'하려는 시도로 감염된 세포에 침투한 곳입니다. 더 큰 면역 민감성은 더 큰 암세포 침윤과 관련이 있는 것으로 생각되므로 연구자들은 면역 민감성을 개선할 수 있는 방법을 찾고 있습니다.
한 가지 접근법은 암 발병 및 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 염증을 표적으로 삼는 것입니다. 특정 단백질은 종종 많은 암에서 비정상적으로 발현될 수 있습니다. 전임상 모델에서 연구원들은 최근 특정 암 세포 유래 단백질의 존재가 흑색종, 대장암 및 유방암 마우스 암 세포주에 의해 형성된 종양의 성장에 중요하다는 것을 입증했습니다. 마우스 전임상 시험에서 암세포를 차단함으로써 이러한 단백질을 생산하는 능력이 염증 프로필의 현저한 변화와 관련이 있음이 나타났습니다. 이 이론을 테스트하기 위해 이 연구는 선택된 단백질 억제제로 아스피린을 사용할 것이며 아스피린을 추가하면 면역 체크포인트 차단제인 아벨루맙의 효능을 향상시킬 수 있을 것으로 추측됩니다.
시험 목표 및 디자인
이 시험의 목적은 아스피린이 더 큰 항암 면역 반응을 촉진하여 아벨루맙의 효능을 향상시키는지 여부를 확인하는 것입니다. 이것은 영국 내의 4개 시험 사이트에서 TNBC가 확인된 환자를 모집하는 다중 센터 연구입니다. 42명의 환자를 시험에 성공적으로 등록하려면 50명의 참가자를 선별해야 할 것으로 예상됩니다. 환자는 두 팔 중 하나에 무작위로 배정됩니다.
- A군에 21명의 환자: 아벨루맙 + 양성자 펌프 억제제(PPI)
- B군에 21명의 환자: 아벨루맙 + 아스피린 + PPI
참가자의 예상 참여 기간은 최대 10주입니다. 각 피험자는 5번의 연구 방문을 완료하도록 요청받을 것입니다. 스크리닝 방문(방문 1)을 성공적으로 완료한 후, 각 적격 피험자는 기준선 방문(방문 2)에 참석하고 치료 ARM A 또는 ARM B에 무작위로 배정됩니다. 기준선 방문의 일부로 피험자는 두 가지 중 첫 번째 방문을 하게 됩니다. 유방 종양 생검. 모든 피험자는 기준선 방문 후 PPI를 시작할 것이며, ARM B로 무작위 배정된 피험자들도 이때 아스피린을 시작할 것입니다. 방문 3에서 모든 피험자는 Avelumab 주입을 받게 됩니다. 방문 4(추적 방문 A)에서 각 피험자는 두 번째 연구 생검 및 추가 연구 혈액 샘플링을 받을 것이며, 이는 방문 5(추적 방문 B)에서 환자 참여를 완료하는 두 번의 후속 방문 중 첫 번째 방문이 될 것입니다.
방문 창구는 환자에게 가해지는 부담을 줄이기 위해 대부분의 연구 약속이 환자의 일반 진료 방문과 일치하여 이루어질 수 있기를 바라는 마음에서 방문 계획을 돕기 위해 사용되었습니다.
유해 사례(AE) 및 심각한 유해 사례(SAE)는 무작위화 시점부터 수집될 것이며 방문 5(후속 방문 B)까지 계속 수집될 것이다. 모든 생검 후 치료는 지역 관리 표준에 따라 대상의 치료 의사의 재량에 따릅니다.
환자 식별 및 스크리닝
이 연구는 영국 전역에서 4개의 NHS 2차 진료 아웃-페인트 클리닉으로 구성된 다중 센터 시험으로 수행될 것입니다. 각 사이트는 종양학에 대한 전문성과 연간 20~40명의 환자를 치료하는 각 센터의 클리닉에서 직접 임상시험을 위한 환자를 식별할 수 있는 능력을 기준으로 선택되었습니다. 이 환자 풀은 연구에서 모집 소스를 구성할 것이며 PIC 사이트도 사용될 수 있습니다.
잠재적 참가자는 TNBC의 최근 진단에 따라 주요 조사관 다학제 팀에 의해 식별됩니다. 다학제적 팀은 연구 프로토콜에 대해 교육을 받아야 하며 임상시험에서 작업하거나 참가자를 식별하기 전에 임상시험 위임 및 교육 일지에 서명해야 합니다. 잠재적 참가자는 최소 24시간 동안 환자 정보를 읽고 연구 참여 여부를 결정해야 합니다. 참가자는 충분한 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있는 능력이 있어야 합니다. 참가자는 연구 치료를 받는 동안 다른 치료 실험에 참여해서는 안 되지만, 일단 실험 스키마에 지정된 모든 연구 치료가 완료되면 추가 연구 참여는 영향을 받지 않습니다.
스크리닝 방문 시 다음 데이터가 수집됩니다.
- 동의
- 인구통계
- 병력
- 병용 약물
- 신체 검사 완료
- 활력 징후
- 12리드 심전계(ECG)
- ECOG 성능 상태
혈액 검사:-
- 생화학: AST 또는 ALT, LDH, Alk Phos, 총 빌리루빈, 나트륨, 칼륨, 요소, 크레아티닌, 총 단백질, 알부민, 조정된 칼슘
- 혈액학: FBC: Hb, 혈소판, ANC, WBC, 림프구, 호염기구, 호산구
- 갑상선 기능: 무료 T4, TSH
- 소변검사
- 임신 테스트
- 옵션: 마이크로바이옴 샘플 키트 분배(대변 샘플, 타액 샘플, 비강 면봉)
- 기준선 종양 평가
기본 방문
이 방문 시 다음 평가가 수행됩니다.
- 부작용
- 병용 약물
- 활력 징후
- ECOG 성능 상태
- 적임
- 무작위화
- 연구 혈액(순환 종양 DNA(CtDNA), 사이토카인 분석을 위한 혈장, 면역 표현형 분석을 위한 PBMC 추출)
- 프로스타글란딘에 대한 중류 소변 샘플
- 선택 사항: Microbiome 샘플 키트 수집(대변 샘플, 타액 샘플, 비강 면봉)
- 유방 조직 생검
- 전처리 조제(A군: PPI 또는 B군: PPI + 아스피린)
- 다이어리 카드 교육 및 분배
- 전처리 알림 전화 통화
- 치료 및 후속 방문
방문 3: I.V 방문
이 방문 시 다음 평가가 수행됩니다.
- 부작용의 평가
- 병용 약물
- 활력 징후
- *실험실 테스트 *(생화학, 혈액학 및 소변검사는 선별 검사실이 방문 3일 전 >14일인 경우에만 해당)
- **임신 테스트 **(스크린 임신 테스트가 방문 3일 이전 >14일인 경우에만)
- 마이크로바이옴 샘플 키트 분배 전용(대변, 타액, 비강 면봉)
- 프로스타글란딘에 대한 중류 소변 샘플
- 다이어리 카드 - 치료 전 준수 여부 확인(A군: PPI, B군: PPI + 아스피린)
- 아벨루맙(10mg/kg i.v.)
방문 4: 후속 조치 A 이 방문 시 다음 평가가 수행됩니다.
- 부작용
- 병용 약물
- 연구 혈액(CtDNA); 사이토카인 분석을 위한 혈장; 면역 표현형)
- Microbiome 샘플 키트 컬렉션(대변 샘플, 타액 샘플, 비강 면봉)
- 프로스타글란딘에 대한 중류 소변 샘플
- 유방 종양 생검
- 다이어리 카드 - 치료 전 준수 여부 확인(A군: PPI, B군: PPI + 아스피린)
방문 5: 후속 조치 B
이 방문 시 다음 평가가 수행됩니다.
- 부작용
- 병용 약물
- 증상 지시 신체 검사
- 활력 징후(BP, HR, Sp02, 온도)
- ECOG 성능 상태
실험실 혈액 검사
- 생화학: AST 또는 ALT, LDH, Alk Phos, 총 빌리루빈, 나트륨, 칼륨, 요소, 크레아티닌, 총 단백질, 알부민, 조정된 칼슘
- 혈액학: FBC - Hb, 혈소판, ANC, WBC, 림프구, 호염기구, 호산구
- 갑상선 기능: 무료 T4, TSH
- 소변검사
- 연구 혈액(CtDNA); 사이토카인 분석을 위한 혈장; 면역 표현형)
안전성 검토 독립적인 시험 운영 위원회(TSC)와 데이터 모니터링 위원회(IDMC)가 구성되고 있으며 결합된 위원회 그룹으로서 시험 안전성 데이터를 검토할 것입니다.
중개 연구 동의 하에 환자로부터 다음 샘플을 수집하고 Manchester Cancer Research에서 보관합니다.
센터(MCRC) 바이오뱅크:
- 마이크로바이옴 샘플
- 혈액 샘플 연구
- 유방 조직 생검
MCRC 바이오뱅크는 HTA 라이선스에 따라 일반 연구 조직 은행 윤리 승인을 보유하고 있으며 바이오뱅크 액세스 위원회의 승인에 따라 관련 연구용 샘플을 공개할 것입니다.
연구 유형
단계
- 2 단계
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 모든 치료 및 예정된 생검을 포함하여 시험 기간 동안 시험 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있는 서면 동의서.
- 18세 이상의 여성 환자
- 에스트로겐 수용체(ER) 음성, 프로게스테론 수용체(PgR) 음성으로 정의된 조직학적으로 확인된 삼중 음성 침윤성 유방암 염색) 및 HER2 음성(면역조직화학 0/1+ 또는 현장 혼성화에 의한 음성)은 현지 실험실에서 결정했습니다. T2 이상의 T 병기를 포함하여 여러 번의 생검이 가능한 종양이 있는 이전에 치료받지 않은 비전이성 TNBC가 있습니다. 적어도 하나의 종양이 위의 기준을 충족하는 경우 다발성 원발성 종양이 허용된다는 점에 유의하십시오. 모든 생검은 동일한 종양에서 얻어야 합니다.
- T2 이상의 T 병기를 포함하여 여러 번의 생검이 가능한 종양이 있는 이전에 치료받지 않은 비전이성 TNBC가 있습니다. 적어도 하나의 종양이 위의 기준을 충족하는 경우 다발성 원발성 종양이 허용된다는 점에 유의하십시오. 모든 생검은 동일한 종양에서 얻어야 합니다.
- ECOG 수행 상태 0/1
- 55세 이하인 경우 최소 24개월 동안 또는 55세 이상인 경우 12개월 동안 외과적으로 불임되지 않았거나 폐경 후 상태가 아닌 것으로 정의되는 가임 여성(WOCBP)은 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야 합니다(최소 민감도 25 IMP 연구 치료(해당되는 경우 아벨루맙 및 아스피린) 시작 전 14일 이내에 IU/L 또는 이에 상응하는 HCG 단위).
적절한 장기 기능:-
적절한 간 기능:
- AST 및 ALT <2.5x ULN
- 알칼리성 포스파타제 ≤2 x ULN
- 정상 범위 내 총 빌리루빈, 즉 ≤1.5 x ULN. AST/ALT 및 Alkaline phosphatase가 정상 범위 내에 있으면 빌리루빈이 3≤ ULN으로 단독 상승하고 길버트 증후군의 추정 진단이 허용됩니다.
다음에 의해 정의된 적절한 장기 기능:
- 골수 기능: Hb ≥100g/L
- 절대 호중구 수 ≥1.5 x 109/L
- 혈소판 ≥100 x 109/L
- 헤모글로빈 >9g/dL
- 신장 기능: Cockcroft-Gault 공식을 사용한 크레아티닌 ≤1.5 x ULN 또는 > 50ml/분(부록 4).
제외 기준:
다음 기준 중 하나를 충족하는 환자는 연구에 등록해서는 안 됩니다.
- 삼중 음성 유방암에 대한 이전의 전신 항암 치료(면역 요법, 표적 요법, 백신 요법 또는 시험적 치료).
- 섹션 7.11에 설명된 금지 약물의 현재 사용.
- 다음을 제외한 지난 5년 이내의 악성 종양: 적절하게 치료된 비흑색종 피부암; 근치적으로 치료된 자궁경부의 상피내암, 관내암종(DCIS); 1기, 등급 I 자궁내막 암종.
연구 치료제의 첫 투여 후 30일 이내에 생백신을 접종받았습니다.
NB 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 불활성화 독감 백신이며 허용됩니다. 비강내 인플루엔자 백신(예: FluMist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.
- 아스피린에 대한 과민증(예: 알려진 아스피린 민감성 천식, 소화성 궤양 질환, 위출혈 또는 뇌혈관 출혈의 병력, 출혈성 체질)을 포함한 아스피린 투여에 대한 금기.
- 무작위화 이전에 명백한 원격 전이의 증거. 연구 과정 중에 원격 전이 진단을 받은 환자는 의향이 있는 경우 연구 절차를 완료할 수 있습니다.
- 지난 6개월 이내에 심근경색, 급성 관상동맥 증후군 또는 관상동맥 성형술/스텐트 삽입술/우회로 이식 또는 임상적으로 유의한 울혈성 심부전의 병력을 포함한 중대한 심혈관 질환.
- 기타 심각하거나 불안정한 기존 의학적 상태(위에 명시된 악성 예외는 제외), 정신 장애 또는 연구자의 의견에 따라 환자의 안전, 정보에 입각한 동의 획득 또는 연구 절차 준수를 방해할 수 있는 기타 상태.
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염이 알려진 경우(검사실에서 제거 또는 만성(비활성) HBV 및 HCV 감염에 대한 증거가 있는 환자는 허용됨).
- 활동성, 알려지거나 의심되는 자가면역 질환이 있는 환자. 제1형 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 갑상선기능저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 피부 또는 류마티스 질환(예: 백반증, 건선, 류마티스성 관절염 또는 탈모증) 또는 외부 요인 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태의 환자는 허용됩니다. 등록합니다. 궤양성 대장염과 같이 완전히 치료된(예: 전체 결장절제술) 자가면역 상태는 등록이 허용되지만 CI와 논의해야 합니다.
- 연구 약물 투여 14일 이내에 코르티코스테로이드(>10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제제를 사용한 전신 치료가 필요한 상태를 가진 환자. 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 스테로이드 용량 > 10 mg 일일 프레드니손 등가물은 활동성 자가면역 질환이 없는 경우 허용됩니다.
- 증상이 있거나 의심되는 약물 관련 폐 독성의 감지 또는 관리를 방해할 수 있는 간질성 폐 질환이 있는 환자.
- 경구 투여 약물을 삼킬 수 없는 환자 및 시험 약물의 흡수를 방해할 가능성이 있는 위장 장애가 있는 환자.
- 임신 중이거나 수유 중인 여성.
- 전신 치료가 필요한 활동성 감염.
- 현재 또는 이전에 정기적으로 아스피린을 사용(용량에 관계없이)하거나 다른 NSAID를 현재 사용 중입니다(시험에서 허용되지 않는 약물 목록은 부록 IV 참조). 정기적인 아스피린 복용은 연속 4주 이상 동안 특정 주에 2회 이상 아스피린을 복용하는 경우로 정의됩니다. 현재 NSAID 사용은 이전 달에 일주일 이상 NSAID를 복용한 것으로 정의됩니다. 조사관이 이 정의가 참가자를 부당하게 배제할 수 있다고 생각하는 경우 CI/MCTU와 논의할 수 있으며 사례별로 결정이 내려질 것입니다.
- 연구 치료제와 화학적으로 관련된 약물에 대해 즉시 또는 지연된 과민 반응 또는 특이성이 알려져 있습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 하나의
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: (아암 B) 아벨루맙 + 아스피린 + PPI
B군에 21명의 환자: 아벨루맙 + 아스피린 + PPI
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300mg 정제
10mg/kg 용량의 무색 무취의 수액용 수용액
다른 이름들:
300mg 캡슐
다른 이름들:
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실험적: (A군) 아벨루맙 + PPI
A군에 21명의 환자: 아벨루맙 + 양성자 펌프 억제제(PPI)
|
10mg/kg 용량의 무색 무취의 수액용 수용액
다른 이름들:
300mg 캡슐
다른 이름들:
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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COX-2 종양 촉진 유전자의 평균 결합 유전자 발현
기간: 7주
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치료 후 채취한 샘플에서 COX-2 종양 촉진 유전자의 평균 결합 유전자 발현
|
7주
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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치료 후 종양 침윤 림프구(TIL)
기간: 7주
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표준화된 방법을 사용하여 IHC에 의해 평가된 치료 후 종양 침윤 림프구(TIL)(Salgado et al., 2015)
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7주
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COX-2 비율의 분모 요소의 평균 결합 유전자 발현
기간: 7주
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치료 후 채취한 샘플에서 COX-2 비율의 분모 요소의 평균 조합 유전자 발현.
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7주
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후처리 COX-2 비율
기간: 7주
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치료 후 COX-2 비율(9개의 종양 촉진 유전자와 15개의 종양 억제 유전자의 평균 발현 비율)
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7주
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등급 3-4 AE 및 SAE에 의해 평가된 안전성 및 내약성
기간: 7주
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등급 3-4 AE 및 SAE에 의해 평가된 안전성 및 내약성.
또한, 2등급 신장 독성 AE(크레아티닌 상승) 및 2등급 위장 독성 AE(십이지장 천공, 소화불량, 식도 출혈, 삼킴곤란, 식도 통증, 식도 천공, 식도염).
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7주
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Anne Armstrong, The Christie NHS Foundation Trust
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (예상)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- CFT/sp123
- 2018-004121-80 (EudraCT 번호)
- 16_DOG02_289 (기타 식별자: Sponsor Local Identifier)
- 017NovCC1079 (기타 보조금/기금 번호: Breast Cancer Now)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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