Proof of Concept, Window Trial imunologických účinků AveLumabu a Aspirinu u trojnásobně negativního karcinomu prsu (IMpALA)
Tento výzkum se provádí, protože vyšetřovatelé hledají nové a lepší způsoby, jak léčit typ rakoviny prsu nazývaný triple negativní rakovina prsu. Tento typ rakoviny prsu může být obtížnější léčit než jiné typy rakoviny prsu, protože nereaguje na léky, jako jsou hormonální terapie. Jedním typem léčby, který vypadá slibně, je imunoterapie pomocí nových léků nazývaných inhibitory imunitního kontrolního bodu.
Imunitní kontrolní body pomáhají regulovat imunitní systém a mohou zastavit imunitní systém před útokem na rakovinné buňky. Inhibitory imunitního kontrolního bodu blokují toto „vypnutí“ a jejich cílem je pomoci imunitnímu systému kontrolovat rakovinu. Tyto léky byly velmi účinné u jiných druhů rakoviny, jako je melanom, a nyní se testují u rakoviny prsu.
V této studii budou pacienti dostávat inhibitor imunitního kontrolního bodu zvaný avelumab. Polovina pacientů ve studii bude také dostávat tablety aspirinu po dobu přibližně 18 dnů, protože výzkumníci chtějí porovnat účinky samotného avelumabu v porovnání s účinky v kombinaci s aspirinem.
Pacienti navštíví nemocnici přibližně pětkrát, aby dokončili všechna potřebná hodnocení studie. První návštěva provede screening pacientek z hlediska vhodnosti, po které základní návštěva odebere první ze dvou biopsií prsní tkáně. Při třetí návštěvě bude podána jedna dávka Avelumabu infuzí (kapáním do předloktí). Pacientky se pak vrátí přibližně o dva týdny později na druhou biopsii prsní tkáně, než absolvují poslední kontrolní návštěvu o další dva týdny později. Vzorky krve a moči budou odebírány při různých návštěvách v průběhu studie, abychom se dozvěděli více o účincích, které tato léčba může mít na imunitní systém a na buňky rakoviny prsu.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
TNBC je agresivní podtyp rakoviny prsu spojený se špatným přežitím a je zapotřebí nových léčebných postupů. Klíčovým rysem rakoviny je její schopnost zůstat nedetekována imunitním systémem. Nedávný vývoj ve výzkumu rakoviny identifikoval imunitní kontrolní body jako možnou možnost léčby, protože se zdá, že podporují protinádorovou imunitní odpověď.
Některé rakoviny prsu mají značnou infiltraci rakovinných buněk, což je spojeno s lepší prognózou. To je místo, kde bílé krvinky pronikly do rakovinné buňky a infiltrovaly infikovanou buňku ve snaze „vyléčit“ infikovanou buňku. Předpokládá se, že vyšší imunitní citlivost koreluje s větší infiltrací rakovinných buněk, proto výzkumníci hledají způsoby, jak lze zlepšit imunitní citlivost.
Jedním přístupem je zaměřit se na zánět, o kterém je známo, že hraje hlavní roli ve vývoji a progresi rakoviny. Některé proteiny mohou být často abnormálně exprimovány u mnoha rakovin. V preklinických modelech výzkumníci nedávno prokázali, že přítomnost určitých proteinů odvozených z rakovinných buněk je kritická pro růst nádorů tvořených buněčnými liniemi melanomu, kolorektálního karcinomu a karcinomu prsu myší. V preklinických studiích na myších se ukázalo, že blokováním rakovinných buněk byla schopnost produkovat tyto proteiny spojena s výrazným posunem v zánětlivém profilu. K ověření této teorie bude tato studie používat aspirin jako vybraný proteinový inhibitor a spekuluje se, že přidání aspirinu by mohlo zvýšit účinnost blokády imunitního kontrolního bodu, avelumab.
ZKUŠEBNÍ CÍLE A DESIGN
Cílem této studie je zjistit, zda aspirin zvyšuje účinnost avelumabu tím, že podporuje větší protirakovinnou imunitní odpověď. Jedná se o multicentrickou studii náboru pacientů s potvrzenou TNBC ze čtyř testovacích míst ve Spojeném království. Očekává se, že k úspěšnému zařazení 42 pacientů do studie bude potřeba provést screening 50 účastníků. Pacienti budou náhodně rozděleni do jedné ze dvou větví: -
- 21 pacientů do ramene A: Avelumab + inhibitor protonové pumpy (PPI)
- 21 pacientů do ramene B: Avelumab + Aspirin + PPI
Předpokládaná délka účasti účastníka je až 10 týdnů. Každý subjekt bude požádán, aby absolvoval 5 studijních návštěv. Po úspěšném dokončení screeningové návštěvy (návštěva 1) se každý způsobilý subjekt zúčastní základní návštěvy (návštěva 2) a bude náhodně přidělen k léčbě ARM A nebo ARM B. V rámci základní návštěvy budou mít subjekty první ze dvou biopsie nádoru prsu. Všechny subjekty zahájí své PPI po základní návštěvě, subjekty randomizované do ARM B také začnou užívat aspirin v tomto okamžiku. Při návštěvě 3 všechny subjekty dostanou infuzi avelumabu. Při návštěvě 4 (následná návštěva A) každý subjekt podstoupí svou druhou výzkumnou biopsii a další výzkumný odběr krve, toto bude první ze dvou následných návštěv, přičemž návštěva 5 (následná návštěva B) ukončí účast pacientů.
Okna návštěv byla použita k usnadnění plánování návštěv v naději, že většina schůzek k výzkumu může probíhat v souladu s běžnými návštěvami pacientů v péči, aby se snížila jakákoli zátěž způsobená pacientovi.
Nežádoucí příhody (AEs) a Serious Adverse Events (SAEs) budou shromažďovány od okamžiku randomizace a budou shromažďovány až do návštěvy 5 (následná návštěva B). Veškeré ošetření po biopsii bude na uvážení ošetřujícího lékaře subjektu podle místního standardu péče.
IDENTIFIKACE A SCREENING PACIENTA
Studie bude provedena jako multicentrická studie sestávající ze čtyř ambulantních klinik sekundární péče NHS z celého Spojeného království. Každé pracoviště bylo vybráno pro svou odbornost v onkologii a schopnost identifikovat pacienty pro studii přímo z jejich klinik, přičemž každé centrum ošetří 20 až 40 pacientů ročně; tato skupina pacientů bude tvořit zdroj náboru ve studii, mohou být také použita místa PIC.
Potenciální účastníci budou identifikováni multidisciplinárním týmem hlavních řešitelů po nedávné diagnóze TNBC. Multidisciplinární tým musí být proškolen o protokolu studie a musí před prací na studii nebo identifikací účastníků podepsat delegování zkoušky a protokol školení. Potenciální účastníci budou mít alespoň 24 hodin na to, aby si přečetli informace o pacientovi a rozhodli se, zda by se chtěli studie zúčastnit. Účastníci musí být schopni poskytnout plně informovaný souhlas. Účastníci se během studijní léčby nesmí účastnit žádných jiných terapeutických studií, avšak jakmile budou dokončeny všechny studijní léčby uvedené ve schématu studie, nebude účast v dalších studiích ovlivněna.
Při screeningových návštěvách budou shromažďovány následující údaje: -
- Informovaný souhlas
- Demografie
- Zdravotní historie
- Souběžná medikace
- Kompletní fyzikální vyšetření
- Známky života
- 12svodový elektrokardiograf (EKG)
- Stav výkonu ECOG
Krevní testy:-
- Biochemie: AST nebo ALT, LDH, Alk Phos, celkový bilirubin, sodík, draslík, močovina, kreatinin, celkový protein, albumin, upravený vápník
- Hematologie: FBC: Hb, krevní destičky, ANC, WBC, lymfocyty, bazofily, eozinofily
- Funkce štítné žlázy: Volný T4, TSH
- Analýza moči
- Těhotenský test
- Volitelné: Výdej sady vzorků mikrobiomu (vzorek stolice, vzorek slin, nosní výtěr)
- Základní hodnocení nádoru
ZÁKLADNÍ NÁVŠTĚVA
V době této návštěvy budou provedena tato hodnocení:
- Nežádoucí příhody
- Souběžná medikace
- Známky života
- Stav výkonu ECOG
- Způsobilost
- Randomizace
- Výzkum krve (cirkulující nádorová DNA (CtDNA); plazma pro analýzu cytokinů; extrakce PBMC pro imunofenotypizaci)
- Vzorek středního proudu moči na prostaglandiny
- Volitelné: Odběr sady vzorků mikrobiomu (vzorek stolice, vzorek slin, výtěr z nosu)
- Biopsie prsní tkáně
- Dispenzace před léčbou (rameno A: PPI NEBO rameno B: PPI + aspirin)
- Školení a výdej deníkových karet
- Připomenutí před léčbou Telefonický hovor
- LÉČBA A NÁSLEDNÉ NÁVŠTĚVY
Návštěva 3: I.V návštěva
V době této návštěvy budou provedena tato hodnocení:
- Hodnocení nežádoucích příhod
- Souběžná medikace
- Známky života
- *Laboratorní testy *(Biochemie, hematologie a analýza moči pouze v případě, že screeningové laboratoře byly > 14 dní před návštěvou 3)
- **Těhotenský test **(pouze pokud byl screeningový těhotenský test >14 dní před dnem návštěvy 3)
- Pouze výdej sady vzorků mikrobiomu (stolice, sliny, nosní výtěry)
- Vzorek středního proudu moči na prostaglandiny
- Deník – kontrola souladu před léčbou (rameno A: PPI, rameno B: PPI + aspirin)
- Avelumab (10 mg/kg i.v.)
Návštěva 4: Následná návštěva A V době této návštěvy budou provedena následující hodnocení
- Nežádoucí příhody
- Souběžná medikace
- Research Bloods (CtDNA); Plazma pro analýzu cytokinů; imunofenotypizace)
- Odběr sady vzorků mikrobiomu (vzorek stolice, vzorek slin, výtěr z nosu)
- Vzorek středního proudu moči na prostaglandiny
- Biopsie nádoru prsu
- Deník – kontrola souladu před léčbou (rameno A: PPI, rameno B: PPI + aspirin)
Návštěva 5: Sledování B
V době této návštěvy budou provedena tato hodnocení:
- Nežádoucí příhody
- Souběžná medikace
- Příznak řízené Fyzikální vyšetření
- Vitální funkce (BP, HR, Sp02, teplota)
- Stav výkonu ECOG
Laboratorní krevní testy
- Biochemie: AST nebo ALT, LDH, Alk Phos, celkový bilirubin, sodík, draslík, močovina, kreatinin, celkový protein, albumin, upravený vápník
- Hematologie: FBC - Hb, krevní destičky, ANC, WBC, lymfocyty, bazofily, eozinofily
- Funkce štítné žlázy: Volný T4, TSH
- Analýza moči
- Research Bloods (CtDNA); Plazma pro analýzu cytokinů; imunofenotypizace)
PŘEZKOUMÁNÍ BEZPEČNOSTI Vytváří se nezávislý řídící výbor zkoušek (TSC) a výbor pro monitorování údajů (IDMC), které budou hodnotit údaje o bezpečnosti zkoušek jako skupina kombinované komise.
PŘEKLADOVÝ VÝZKUM Se souhlasem budou pacientům odebrány následující vzorky, které budou uchovávat Manchester Cancer Research
Biobanka centra (MCRC):
- Vzorky mikrobiomu
- Zkoumejte vzorky krve
- Biopsie prsní tkáně
Biobanka MCRC je držitelem etického schválení generické výzkumné tkáňové banky v rámci své licence HTA a uvolní vzorky pro příslušný výzkum pod podmínkou schválení přístupovým výborem Biobanky.
Typ studie
Fáze
- Fáze 2
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Písemný informovaný souhlas, ochotný a schopný dodržovat protokol studie po dobu trvání studie, včetně všech léčebných postupů a plánovaných biopsií.
- Pacientky ve věku 18 a více let
- Histologicky potvrzený trojitý negativní invazivní karcinom prsu definovaný jako negativní na estrogenový receptor (ER), negativní na progesteronový receptor (PgR) (pokud je dostupný, jinak PgR neznámý), (definovaný Allredovým skóre 0-2 nebo <1 % nádorových buněk pozitivních na barvení) a HER2 negativní (imunohistochemie 0/1+ nebo negativní hybridizací in situ), jak bylo stanoveno místní laboratoří. Dříve neléčený nemetastazující TNBC s nádorem přístupným vícečetným biopsiím včetně stadia T alespoň T2. Všimněte si, že multifokální primární nádory jsou povoleny za předpokladu, že alespoň jeden nádor splňuje výše uvedená kritéria. Všechny biopsie by měly být získány ze stejného nádoru.
- Dříve neléčený nemetastazující TNBC s nádorem přístupným vícečetným biopsiím včetně stadia T alespoň T2. Všimněte si, že multifokální primární nádory jsou povoleny za předpokladu, že alespoň jeden nádor splňuje výše uvedená kritéria. Všechny biopsie by měly být získány ze stejného nádoru.
- Stav výkonu ECOG 0/1
- Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilizovány nebo nejsou po menopauze po dobu alespoň 24 měsíců, pokud je věk ≤ 55 let, nebo 12 měsíců, pokud je věk > 55 let, musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) během 14 dnů před zahájením léčby buď studiem IMP (avelumab a případně aspirin).
Přiměřená funkce orgánů: -
Přiměřená funkce jater:
- AST a ALT <2,5x ULN
- Alkalická fosfatáza ≤2 x ULN
- Celkový bilirubin v normálním rozmezí, tj. ≤ 1,5 x ULN. Pokud jsou AST/ALT a alkalická fosfatáza v normálních mezích, je povoleno izolované zvýšení bilirubinu na 3≤ ULN a předpokládaná diagnóza Gilbertova syndromu.
Přiměřená funkce orgánů, jak je definována:
- Funkce kostní dřeně: Hb ≥100 g/l
- Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 x 109/l
- Krevní destičky ≥100 x 109/l
- Hemoglobin > 9 g/dl
- Renální funkce: Kreatinin ≤ 1,5 x ULN NEBO > 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (příloha 4).
Kritéria vyloučení:
Do studie nesmí být zařazeni pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií:
- Předchozí systémová protinádorová léčba (imunitní terapie, cílená terapie, vakcinační terapie nebo výzkumná léčba) u trojnásobně negativního karcinomu prsu.
- Současné užívání zakázaných léků, jak je popsáno v části 7.11.
- Malignita během posledních 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže; kurativní léčba in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS); stadium 1, karcinom endometria I. stupně.
Dostal živou vakcínu do 30 dnů od první dávky studijní léčby.
Poznámka: Vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
- Kontraindikace dávkování aspirinu včetně přecitlivělosti na aspirin (např. známé astma citlivé na aspirin; vředová choroba žaludku v anamnéze, žaludeční krvácení nebo cerebrovaskulární krvácení; hemoragická diatéza).
- Důkaz vzdálených metastáz zjevný před randomizací. Pacienti, u kterých jsou v průběhu studie diagnostikovány vzdálené metastázy, mohou dokončit studijní postupy, pokud jsou ochotni tak učinit.
- Významné kardiovaskulární onemocnění včetně anamnézy infarktu myokardu, akutního koronárního syndromu nebo koronární angioplastiky/stentingu/bypassu během posledních 6 měsíců nebo klinicky významného městnavého srdečního selhání.
- Jakékoli jiné závažné nebo nestabilní preexistující zdravotní stavy (kromě výjimek z malignity specifikované výše), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly narušit pacientovu bezpečnost, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.
- Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (pacienti s laboratorním průkazem vyléčené nebo chronické (neaktivní) infekce HBV a HCV budou povoleni).
- Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Budou povoleni pacienti s diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními nebo revmatologickými poruchami (jako je vitiligo, psoriáza, revmatoidní artritida nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče přihlásit se. Autoimunitní stavy, jako je ulcerózní kolitida, které byly definitivně léčeny (např. totální kolektomií), budou povoleny, ale měly by být projednány s CI.
- Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
- Pacienti s intersticiální plicní chorobou, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s lékem.
- Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí zkoušené medikace.
- Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
- Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
- Současné nebo předchozí pravidelné užívání aspirinu (v jakékoli dávce) nebo současné užívání jiného NSAID pro jakoukoli indikaci (seznam léků nepovolených ve studii viz příloha IV). Pravidelné užívání aspirinu je definováno jako užívání aspirinu více než dvakrát v daném týdnu po dobu delší než 4 po sobě jdoucí týdny. Současné užívání NSAID je definováno jako užívání jakéhokoli NSAID po dobu delší než týden v předchozím měsíci. Pokud se vyšetřovatelé domnívají, že tato definice může nespravedlivě vyloučit účastníka, lze to projednat s CI/MCTU a bude učiněno rozhodnutí případ od případu.
- Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Singl
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: (rameno B) Avelumab + Aspirin + PPI
21 pacientů do ramene B: Avelumab + Aspirin + PPI
|
300 mg tablety
Bezbarvý vodný roztok bez zápachu pro infuzi v dávce 10 mg/kg
Ostatní jména:
300 mg kapsle
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: (rameno A) Avelumab + PPI
21 pacientů do ramene A: Avelumab + inhibitor protonové pumpy (PPI)
|
Bezbarvý vodný roztok bez zápachu pro infuzi v dávce 10 mg/kg
Ostatní jména:
300 mg kapsle
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Průměrná kombinovaná genová exprese genů podporujících nádor COX-2
Časové okno: 7 týdnů
|
Průměrná kombinovaná genová exprese genů podporujících nádor COX-2 ve vzorcích odebraných po léčbě
|
7 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Po léčbě tumor infiltrující lymfocyty (TIL)
Časové okno: 7 týdnů
|
Po léčbě tumor infiltrující lymfocyty (TIL) hodnocené IHC pomocí standardizované metodologie (Salgado et al., 2015)
|
7 týdnů
|
|
Střední kombinovaná genová exprese prvků jmenovatele poměru COX-2
Časové okno: 7 týdnů
|
Průměrná kombinovaná genová exprese prvků jmenovatele poměru COX-2 ve vzorcích odebraných po ošetření.
|
7 týdnů
|
|
Poměr COX-2 po ošetření
Časové okno: 7 týdnů
|
Poměr COX-2 po léčbě (poměr průměrné exprese 9 genů podporujících nádor k 15 genům inhibujícím nádor)
|
7 týdnů
|
|
Bezpečnost a snášenlivost hodnoceny stupněm 3-4 AE a SAE
Časové okno: 7 týdnů
|
Bezpečnost a snášenlivost hodnoceny stupněm 3-4 AE a SAE.
Kromě toho AEs renální toxicity 2 (vzestup kreatininu) a AE 2. gastrointestinální toxicity (duodenální perforace, dyspepsie, krvácení do jícnu, dysfagie, bolest jícnu, perforace jícnu, ezofagitida).
|
7 týdnů
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Anne Armstrong, The Christie NHS Foundation Trust
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Očekávaný)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Kožní choroby
- Novotvary
- Novotvary podle místa
- Nemoci prsu
- Novotvary prsu
- Trojité negativní novotvary prsu
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Agenti periferního nervového systému
- Inhibitory enzymů
- Analgetika
- Agenti smyslového systému
- Protizánětlivé látky, nesteroidní
- Analgetika, nenarkotika
- Protizánětlivé látky
- Antirevmatika
- Fibrinolytická činidla
- Činidla modulující fibrin
- Inhibitory agregace krevních destiček
- Inhibitory cyklooxygenázy
- Antipyretika
- Antineoplastická činidla
- Gastrointestinální látky
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Prostředky proti vředům
- Aspirin
- Dexlansoprazol
- Lansoprazol
- Avelumab
- Inhibitory protonové pumpy
Další identifikační čísla studie
- CFT/sp123
- 2018-004121-80 (Číslo EudraCT)
- 16_DOG02_289 (Jiný identifikátor: Sponsor Local Identifier)
- 017NovCC1079 (Jiné číslo grantu/financování: Breast Cancer Now)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .