Доказательство концепции, предварительное исследование иммунологических эффектов авелумаба и аспирина при трижды отрицательном раке молочной железы (IMpALA)
Это исследование проводится, потому что исследователи ищут новые и лучшие способы лечения типа рака молочной железы, называемого тройным негативным раком молочной железы. Этот тип рака молочной железы может быть более трудным для лечения, чем другие виды рака молочной железы, поскольку он не реагирует на такие лекарства, как гормональная терапия. Одним из видов лечения, который выглядит многообещающим, является иммунотерапия с использованием новых препаратов, называемых ингибиторами иммунных контрольных точек.
Иммунные контрольные точки помогают регулировать иммунную систему и могут мешать иммунной системе атаковать раковые клетки. Ингибиторы иммунных контрольных точек блокируют этот «выключатель» и помогают иммунной системе контролировать рак. Эти препараты оказались очень эффективными при других видах рака, таких как меланома, и в настоящее время проходят испытания при раке молочной железы.
В этом исследовании пациенты будут получать ингибитор иммунных контрольных точек под названием авелумаб. Половина пациентов, участвовавших в исследовании, также будут получать таблетки аспирина примерно в течение 18 дней, поскольку исследователи хотят сравнить эффекты авелумаба в отдельности и в комбинации с аспирином.
Пациенты будут посещать больницу примерно пять раз, чтобы пройти все необходимые исследования. Во время первого визита пациенты проверяются на пригодность, после чего во время исходного визита будет взята первая из двух биопсий ткани молочной железы. Во время третьего визита будет введена разовая доза авелумаба в виде инфузии (капельно в предплечье). Затем пациенты вернутся примерно через две недели для второй биопсии ткани молочной железы, а еще через две недели последует последний контрольный визит. Образцы крови и мочи будут браться во время различных посещений на протяжении всего исследования, чтобы помочь нам узнать больше о влиянии этих методов лечения на иммунную систему и на клетки рака молочной железы.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
TNBC является агрессивным подтипом рака молочной железы, связанным с плохой выживаемостью, и необходимы новые методы лечения. Ключевой особенностью рака является его способность оставаться незамеченным иммунной системой. Недавние исследования в области рака определили иммунные контрольные точки как возможный вариант лечения, поскольку они, по-видимому, способствуют противоопухолевому иммунному ответу.
Некоторые виды рака молочной железы имеют значительную инфильтрацию раковых клеток, что связано с лучшим прогнозом. Именно здесь лейкоциты проникли в раковую клетку и проникли в инфицированную клетку, пытаясь «вылечить» инфицированную клетку. Считается, что более высокая иммунная чувствительность коррелирует с большей инфильтрацией раковых клеток, поэтому исследователи ищут способы улучшения иммунной чувствительности.
Один из подходов заключается в воздействии на воспаление, которое, как известно, играет важную роль в развитии и прогрессировании рака. Определенные белки часто могут быть аномально экспрессированы при многих видах рака. В доклинических моделях исследователи недавно продемонстрировали, что присутствие определенных белков, происходящих из раковых клеток, имеет решающее значение для роста опухолей, образованных клеточными линиями меланомы, колоректального рака и рака молочной железы у мышей. В доклинических испытаниях на мышах было показано, что блокирование способности раковых клеток продуцировать эти белки связано с заметным сдвигом воспалительного профиля. Чтобы проверить эту теорию, в этом исследовании в качестве выбранного ингибитора белка будет использоваться аспирин, и предполагается, что добавление аспирина может повысить эффективность блокады иммунных контрольных точек, авелумаба.
ПРОБНЫЕ ЦЕЛИ И ДИЗАЙН
Целью этого исследования является определение того, повышает ли аспирин эффективность авелумаба, способствуя усилению противоракового иммунного ответа. Это многоцентровое исследование, в котором участвуют пациенты с подтвержденным ТНРМЖ из четырех исследовательских центров в Соединенном Королевстве. Ожидается, что 50 участников должны будут пройти скрининг, чтобы успешно включить в исследование 42 пациента. Пациенты будут случайным образом распределены в одну из двух групп:
- 21 пациент в группе A: авелумаб + ингибитор протонной помпы (ИПП)
- 21 пациент в группе B: авелумаб + аспирин + ИПП
Ориентировочная продолжительность участия для участника – до 10 недель. Каждому субъекту будет предложено совершить 5 учебных визитов. После успешного завершения скринингового визита (посещение 1) каждый подходящий субъект будет присутствовать на базовом визите (посещение 2) и будет случайным образом назначен для лечения ARM A или ARM B. В рамках базового визита субъекты получат первый из двух биопсии опухоли молочной железы. Все субъекты начнут прием ИПП после исходного визита, субъекты, рандомизированные в группу ARM B, также начнут прием аспирина в это время. При посещении 3 все субъекты получат инфузию авелумаба. Во время визита 4 (последующий визит A) каждый субъект пройдет вторую исследовательскую биопсию и дальнейший забор крови для исследования. Это будет первый из двух контрольных визитов, а визит 5 (последующий визит B) завершит участие пациентов.
Окна посещений использовались для помощи в планировании посещений в надежде, что большинство назначений для проведения исследований можно будет проводить в соответствии с обычными посещениями пациентов для оказания медицинской помощи, чтобы уменьшить любую нагрузку, возлагаемую на пациента.
Данные о нежелательных явлениях (НЯ) и серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) будут собираться с момента рандомизации и будут продолжать собираться до визита 5 (последующий визит В). Все лечение после биопсии будет осуществляться по усмотрению лечащего врача субъекта в соответствии с местными стандартами медицинской помощи.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ И СКРИНИНГ
Исследование будет проводиться как многоцентровое испытание, в котором примут участие четыре клиники вторичной медицинской помощи NHS со всего Соединенного Королевства. Каждое учреждение было выбрано за их опыт в области онкологии и их способность выявлять пациентов для исследования непосредственно из своих клиник, при этом каждый центр лечит от 20 до 40 пациентов в год; этот пул пациентов будет источником набора в исследование, также могут быть использованы сайты PIC.
Потенциальные участники будут определены междисциплинарной группой главных исследователей после недавнего диагноза ТНРМЖ. Многопрофильная группа должна быть обучена протоколу исследования и должна подписать делегирование на испытание и журнал обучения до начала работы над испытанием или идентификации участников. У потенциальных участников будет не менее 24 часов, чтобы прочитать информацию о пациенте и решить, хотят ли они участвовать в исследовании. Участники должны иметь возможность предоставить полностью информированное согласие. Участники не должны участвовать в каких-либо других терапевтических испытаниях во время исследуемого лечения, однако, как только все исследуемые методы лечения, указанные в схеме испытаний, будут завершены, это не повлияет на участие в дальнейших исследованиях.
Во время скрининговых посещений будут собираться следующие данные:
- Информированное согласие
- Демография
- История болезни
- Сопутствующее лечение
- Полное физическое обследование
- Жизненно важные признаки
- 12-канальный электрокардиограф (ЭКГ)
- Состояние производительности ECOG
Анализы крови: -
- Биохимия: АСТ или АЛТ, ЛДГ, Алк Фос, общий билирубин, натрий, калий, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, скорректированный кальций
- Гематология: FBC: Hb, тромбоциты, ANC, WBC, лимфоциты, базофилы, эозинофилы
- Функция щитовидной железы: свободный Т4, ТТГ
- Анализ мочи
- Тестирование на беременность
- Дополнительно: набор образцов микробиома (образец кала, образец слюны, мазок из носа)
- Базовая оценка опухоли
БАЗОВЫЙ ВИЗИТ
Во время визита будут проведены следующие оценки:
- Неблагоприятные события
- Сопутствующее лечение
- Жизненно важные признаки
- Состояние производительности ECOG
- право
- Рандомизация
- Исследовательская кровь (циркулирующая опухолевая ДНК (CtDNA); плазма для анализа цитокинов; экстракция PBMC для иммунофенотипирования)
- Образец средней порции мочи на простагландин
- Дополнительно: сбор образцов микробиома (образец кала, образец слюны, мазок из носа)
- Биопсия ткани молочной железы
- Предварительное лечение (Группа A: ИПП ИЛИ Группа B: ИПП + аспирин)
- Обучение и выдача дневниковых карточек
- Напоминание о предварительной процедуре Телефонный звонок
- ЛЕЧЕНИЕ И ПОСЛЕДУЮЩИЕ ПОСЕЩЕНИЯ
Визит 3: IV визит
Во время визита будут проведены следующие оценки:
- Оценка нежелательных явлений
- Сопутствующее лечение
- Жизненно важные признаки
- *Лабораторные анализы *(Биохимия, гематология и анализ мочи только в том случае, если скрининговые лаборатории были проведены более чем за 14 дней до визита 3)
- ** Тестирование на беременность ** (только если скрининг-тест на беременность был проведен более чем за 14 дней до дневного визита 3)
- Только выдача набора образцов микробиома (кал, слюна, мазок из носа)
- Образец средней порции мочи на простагландин
- Дневник — проверка соблюдения режима лечения перед лечением (группа A: ИПП, группа B: ИПП + аспирин)
- Авелумаб (10 мг/кг внутривенно)
Визит 4: Последующее наблюдение A Во время этого визита будут проведены следующие оценки.
- Неблагоприятные события
- Сопутствующее лечение
- Исследовательская кровь (CtDNA); плазма для анализа цитокинов; Иммунофенотипирование)
- Сбор набора образцов микробиома (образец кала, образец слюны, мазок из носа)
- Образец средней порции мочи на простагландин
- Биопсия опухоли молочной железы
- Дневник — проверка соблюдения режима лечения перед лечением (группа A: ИПП, группа B: ИПП + аспирин)
Посещение 5: Продолжение B
Во время визита будут проведены следующие оценки:
- Неблагоприятные события
- Сопутствующее лечение
- Физикальное обследование, направленное на симптом
- Показатели жизнедеятельности (АД, ЧСС, Sp02, температура)
- Состояние производительности ECOG
Лабораторные анализы крови
- Биохимия: АСТ или АЛТ, ЛДГ, Алк Фос, общий билирубин, натрий, калий, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, скорректированный кальций
- Гематология: FBC - Hb, тромбоциты, АНК, лейкоциты, лимфоциты, базофилы, эозинофилы
- Функция щитовидной железы: свободный Т4, ТТГ
- Анализ мочи
- Исследовательская кровь (CtDNA); плазма для анализа цитокинов; Иммунофенотипирование)
ОБЗОР БЕЗОПАСНОСТИ Независимый руководящий комитет по испытаниям (TSC) и Комитет по мониторингу данных (IDMC) формируются и будут рассматривать данные по безопасности испытаний как объединенная группа комитетов.
ТРАНСЛЯЦИОННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ С согласия пациентов будут взяты следующие образцы, которые будут храниться в Манчестерском онкологическом исследовательском центре.
Центр (MCRC) биобанк:
- Образцы микробиома
- Исследования образцов крови
- Биопсия ткани молочной железы
Биобанк MCRC имеет одобрение этического банка общих исследовательских тканей в соответствии с лицензией HTA и выпустит образцы для соответствующих исследований при условии одобрения Комитетом по доступу биобанка.
Тип исследования
Фаза
- Фаза 2
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Письменное информированное согласие, желание и возможность соблюдать протокол исследования на протяжении всего исследования, включая все виды лечения и запланированные биопсии.
- Пациенты женского пола в возрасте 18 лет и старше
- Гистологически подтвержденный тройной негативный инвазивный рак молочной железы, определяемый как отрицательный по рецептору эстрогена (ER), отрицательный по рецептору прогестерона (PgR) (если имеется, в противном случае PgR неизвестен) (по шкале Allred 0-2 или <1% опухолевых клеток, положительных на окрашивание) и HER2-отрицательный (иммуногистохимический анализ 0/1+ или отрицательный при гибридизации in situ) согласно данным местной лаборатории. Ранее нелеченный неметастатический ТНРМЖ с опухолью, поддающейся множественной биопсии, включая Т-стадию не менее Т2. Обратите внимание, что мультифокальные первичные опухоли допускаются при условии, что хотя бы одна опухоль соответствует указанным выше критериям. Все биопсии должны быть получены из одной и той же опухоли.
- Ранее нелеченный неметастатический ТНРМЖ с опухолью, поддающейся множественной биопсии, включая Т-стадию не менее Т2. Обратите внимание, что мультифокальные первичные опухоли допускаются при условии, что хотя бы одна опухоль соответствует указанным выше критериям. Все биопсии должны быть получены из одной и той же опухоли.
- Состояние производительности ECOG 0/1
- Женщины детородного возраста (WOCBP), определяемые как не стерилизованные хирургическим путем или не находящиеся в постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев, если возраст ≤55 лет, или 12 месяцев, если возраст >55 лет, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25). МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 14 дней до начала любого исследуемого лечения ИЛП (авелумаб и аспирин, если применимо).
Адекватная функция органов:
Адекватная функция печени:
- АСТ и АЛТ <2,5x ВГН
- Щелочная фосфатаза ≤2 x ВГН
- Общий билирубин в пределах нормы, т.е. ≤1,5 x ВГН. Если АСТ/АЛТ и щелочная фосфатаза в пределах нормы, допускается изолированное повышение билирубина до 3≤ ВГН и предположительный диагноз синдрома Жильбера.
Адекватная функция органов, определяемая:
- Функция костного мозга: Hb ≥100 г/л
- Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 x 109/л
- Тромбоциты ≥100 x 109/л
- Гемоглобин >9 г/дл
- Функция почек: креатинин ≤1,5 x ВГН ИЛИ > 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (приложение 4).
Критерий исключения:
Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, не должны быть включены в исследование:
- Предшествующее системное противораковое лечение (иммунная терапия, таргетная терапия, вакцинотерапия или экспериментальное лечение) трижды негативного рака молочной железы.
- Текущее использование запрещенного лекарства, как описано в разделе 7.11.
- Злокачественное новообразование в течение последних 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи; радикально леченный in situ рак шейки матки, протоковая карцинома in situ (DCIS); 1 стадия, 1 степень рака эндометрия.
Получил живую вакцину в течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата.
NB Вакцины против сезонного гриппа, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
- Противопоказания к приему аспирина, включая повышенную чувствительность к аспирину (например, известная астма, чувствительная к аспирину; пептическая язва в анамнезе, желудочное кровотечение или цереброваскулярные кровоизлияния; геморрагический диатез.
- Доказательства наличия отдаленных метастазов до рандомизации. Пациенты, у которых в ходе исследования диагностированы отдаленные метастазы, при желании могут пройти процедуры исследования.
- Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая инфаркт миокарда в анамнезе, острый коронарный синдром или коронарную ангиопластику/стентирование/шунтирование в течение последних 6 месяцев или клинически значимую застойную сердечную недостаточность.
- Любые другие серьезные или нестабильные ранее существовавшие медицинские состояния (за исключением случаев злокачественного новообразования, указанных выше), психические расстройства или другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут помешать безопасности пациента, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
- Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС) (допускаются пациенты с лабораторными признаками излеченной или хронической (не активной) инфекции ВГВ и ВГС).
- Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. Допускаются пациенты с сахарным диабетом 1 типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными или ревматологическими заболеваниями (такими как витилиго, псориаз, ревматоидный артрит или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера. записаться. Аутоиммунные состояния, такие как язвенный колит, которые были окончательно вылечены (например, с помощью тотальной колэктомии), будут разрешены для регистрации, но их следует обсудить с КИ.
- Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и заместительные стероиды в дозах > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.
- Пациенты с интерстициальным заболеванием легких, которое имеет симптомы или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с лекарственным средством.
- Пациенты, которые не могут проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
- Женщины, которые беременны или кормят грудью.
- Активная инфекция, требующая системного лечения.
- Текущее или предыдущее регулярное использование аспирина (в любой дозе) или текущее использование другого НПВП по любому показанию (см. Приложение IV для списка лекарств, не разрешенных в исследовании). Регулярное употребление аспирина определяется как прием аспирина более двух раз в любую неделю в течение более 4 недель подряд. Текущее использование НПВП определяется как прием любого НПВП более недели в предыдущем месяце. Если следователи считают, что это определение может несправедливо исключить участника, это можно обсудить с CI/MCTU, и будет принято решение в каждом конкретном случае.
- Известная немедленная или отсроченная реакция гиперчувствительности или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически связанным с исследуемым лечением.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Одинокий
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: (Группа B) Авелумаб + аспирин + ИПП
21 пациент в группе B: авелумаб + аспирин + ИПП
|
Таблетки по 300 мг
Бесцветный водный раствор без запаха для инфузий в дозе 10 мг/кг.
Другие имена:
Капсула 300 мг
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: (Группа A) Авелумаб + ИПП
21 пациент в группе A: авелумаб + ингибитор протонной помпы (ИПП)
|
Бесцветный водный раствор без запаха для инфузий в дозе 10 мг/кг.
Другие имена:
Капсула 300 мг
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Средняя комбинированная экспрессия генов, способствующих развитию опухоли ЦОГ-2
Временное ограничение: 7 недель
|
Средняя комбинированная экспрессия генов, способствующих развитию опухоли ЦОГ-2, в образцах, взятых после лечения.
|
7 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Инфильтрирующие опухоль лимфоциты после лечения (TIL)
Временное ограничение: 7 недель
|
Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL) после лечения, оцененные IHC с использованием стандартизированной методологии (Salgado et al., 2015)
|
7 недель
|
|
Средняя комбинированная экспрессия генов элементов знаменателя соотношения ЦОГ-2
Временное ограничение: 7 недель
|
Средняя комбинированная экспрессия генов элементов знаменателя соотношения ЦОГ-2 в образцах, взятых после лечения.
|
7 недель
|
|
Соотношение ЦОГ-2 после лечения
Временное ограничение: 7 недель
|
Соотношение ЦОГ-2 после лечения (отношение средней экспрессии 9 генов, способствующих развитию опухоли, к 15 генам, ингибирующим опухоль)
|
7 недель
|
|
Безопасность и переносимость оценивались по НЯ и СНЯ 3-4 степени.
Временное ограничение: 7 недель
|
Безопасность и переносимость оценивались по НЯ и СНЯ 3-4 степени.
Кроме того, НЯ 2-й степени нефротоксичности (повышение уровня креатинина) и НЯ 2-й степени желудочно-кишечной токсичности (перфорация двенадцатиперстной кишки, диспепсия, кровотечение из пищевода, дисфагия, боль в пищеводе, перфорация пищевода, эзофагит).
|
7 недель
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Anne Armstrong, The Christie NHS Foundation Trust
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Ожидаемый)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Кожные заболевания
- Новообразования
- Новообразования по локализации
- Заболевания груди
- Новообразования молочной железы
- Тройные негативные новообразования молочной железы
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Агенты периферической нервной системы
- Ингибиторы ферментов
- Анальгетики
- Агенты сенсорной системы
- Противовоспалительные средства, нестероидные
- Анальгетики, ненаркотические
- Противовоспалительные агенты
- Противоревматические агенты
- Фибринолитические агенты
- Агенты, модулирующие фибрин
- Ингибиторы агрегации тромбоцитов
- Ингибиторы циклооксигеназы
- Жаропонижающие
- Противоопухолевые агенты
- Желудочно-кишечные агенты
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Противоязвенные агенты
- Аспирин
- Декслансопразол
- Лансопразол
- Авелумаб
- Ингибиторы протонной помпы
Другие идентификационные номера исследования
- CFT/sp123
- 2018-004121-80 (Номер EudraCT)
- 16_DOG02_289 (Другой идентификатор: Sponsor Local Identifier)
- 017NovCC1079 (Другой номер гранта/финансирования: Breast Cancer Now)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .