Uma prova de conceito, janela de teste dos efeitos imunológicos de AveLumab e aspirina no câncer de mama triplo negativo (IMpALA)
Esta pesquisa está sendo realizada porque os investigadores estão procurando maneiras novas e melhores de tratar um tipo de câncer de mama chamado câncer de mama triplo negativo. Este tipo de câncer de mama pode ser mais difícil de tratar do que outros tipos de câncer de mama, pois não responde a medicamentos como terapias hormonais. Um tipo de tratamento que parece promissor é a imunoterapia usando novos medicamentos chamados inibidores do ponto de controle imunológico.
Os pontos de verificação imunológicos ajudam a regular o sistema imunológico e podem impedir que o sistema imunológico ataque as células cancerígenas. Os inibidores do ponto de controle imunológico bloqueiam esse "desligamento" e visam ajudar o sistema imunológico a controlar o câncer. Essas drogas têm sido muito eficazes em outros tipos de câncer, como o melanoma, e agora estão sendo testadas no câncer de mama.
Neste estudo, os pacientes receberão um inibidor de checkpoint imunológico chamado avelumabe. Metade dos pacientes no estudo também receberá comprimidos de aspirina por aproximadamente 18 dias, pois os investigadores desejam comparar os efeitos do avelumabe sozinho versus em combinação com aspirina.
Os pacientes comparecerão ao hospital aproximadamente cinco vezes para concluir todas as avaliações necessárias do estudo. A primeira visita examina os pacientes quanto à adequação, após o que uma visita inicial coletará a primeira das duas biópsias de tecido mamário. Na terceira visita será administrada uma dose única de Avelumab por perfusão (gota a gota no antebraço). Os pacientes retornarão aproximadamente duas semanas depois para uma segunda biópsia de tecido mamário antes de fazer uma visita final de acompanhamento duas semanas depois. Amostras de sangue e urina serão coletadas em várias visitas ao longo do estudo para nos ajudar a aprender mais sobre os efeitos que esses tratamentos podem ter no sistema imunológico e nas células do câncer de mama.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O TNBC é um subtipo agressivo de câncer de mama associado a baixa sobrevida e novos tratamentos são necessários. Uma característica fundamental do câncer é sua capacidade de passar despercebido pelo sistema imunológico. Desenvolvimentos recentes na pesquisa do câncer identificaram os checkpoints imunológicos como uma possível opção de tratamento, pois parecem promover uma resposta imune antitumoral.
Alguns cânceres de mama apresentam considerável infiltração de células cancerígenas, o que tem sido associado a um melhor prognóstico. É aqui que os glóbulos brancos permearam a célula cancerígena e se infiltraram na célula infectada na tentativa de "curar" a célula infectada. Acredita-se que uma maior sensibilidade imunológica esteja correlacionada com uma maior infiltração de células cancerígenas, portanto, os pesquisadores estão procurando maneiras de melhorar a sensibilidade imunológica.
Uma abordagem é direcionar a inflamação que é conhecida por desempenhar um papel importante no desenvolvimento e progressão do câncer. Certas proteínas muitas vezes podem ser expressas de forma anormal em muitos tipos de câncer. Em modelos pré-clínicos, os pesquisadores demonstraram recentemente que a presença de certas proteínas derivadas de células cancerígenas é crítica para o crescimento de tumores formados por linhagens celulares de melanoma, colorretal e de câncer de mama em camundongos. Nos ensaios pré-clínicos com camundongos, indicou que, ao bloquear a capacidade das células cancerígenas de produzir essas proteínas, estava associada a uma mudança acentuada no perfil inflamatório. Para testar essa teoria, este estudo usará aspirina como o inibidor de proteína escolhido e especula-se que a adição de aspirina pode aumentar a eficácia do bloqueio do ponto de controle imunológico, avelumab.
OBJETIVOS E PROJETO DE TESTES
O objetivo deste estudo é determinar se a aspirina aumenta a eficácia do avelumabe, promovendo uma maior resposta imune anticancerígena. Este é um estudo multicêntrico que recruta pacientes com TNBC confirmado em quatro locais de estudo no Reino Unido. Prevê-se que 50 participantes precisarão ser rastreados para inscrever com sucesso 42 pacientes no estudo. Os pacientes serão designados aleatoriamente para um dos dois braços: -
- 21 pacientes no Braço A: Avelumabe + Inibidor da Bomba de Prótons (IBP)
- 21 pacientes no Braço B: Avelumabe + Aspirina + IBP
A duração estimada da participação de um participante é de até 10 semanas. Cada sujeito será solicitado a completar 5 visitas de estudo. Depois de concluir com sucesso uma visita de triagem (visita 1), cada indivíduo elegível comparecerá a uma visita de linha de base (visita 2) e será atribuído aleatoriamente ao tratamento BRAÇO A ou BRAÇO B. Como parte da visita de linha de base, os sujeitos terão seu primeiro dos dois biópsias de tumores de mama. Todos os indivíduos iniciarão seu PPI após a visita inicial, os indivíduos randomizados para ARM B também iniciarão sua aspirina neste momento. Na visita 3, todos os indivíduos receberão sua infusão de Avelumabe. Na Visita 4 (Visita de Acompanhamento A), cada sujeito passará por sua segunda biópsia de pesquisa e mais pesquisas de amostragem de sangue, esta será a primeira de duas visitas de acompanhamento, com a Visita 5 (Visita de Acompanhamento B) concluindo a participação dos pacientes.
Janelas de visita têm sido usadas para auxiliar no planejamento de visitas, na esperança de que a maioria das consultas de pesquisa possam ocorrer de acordo com as visitas de atendimento normais dos pacientes, de modo a reduzir qualquer carga infligida ao paciente.
Eventos adversos (EAs) e Eventos Adversos Graves (SAEs) serão coletados a partir do momento da randomização e continuarão a ser coletados até a Visita 5 (Visita de Acompanhamento B). Todo o tratamento pós-biópsia ficará a critério do médico responsável pelo paciente, de acordo com o padrão de atendimento local.
IDENTIFICAÇÃO DO PACIENTE E TRIAGEM
O estudo será conduzido como um ensaio multicêntrico composto por quatro clínicas de cuidados secundários do NHS em todo o Reino Unido. Cada local foi escolhido por sua experiência em oncologia e sua capacidade de identificar pacientes para o estudo diretamente de suas clínicas, com cada centro tratando de 20 a 40 pacientes por ano; este pool de pacientes constituirá a fonte de recrutamento no estudo, locais PIC também podem ser usados.
Os participantes em potencial serão identificados pela equipe multidisciplinar dos Pesquisadores Principais após o diagnóstico recente de TNBC. A equipe multidisciplinar deve ser treinada no protocolo do estudo e deve assinar a delegação do estudo e o registro de treinamento antes de trabalhar no estudo ou identificar os participantes. Os potenciais participantes terão pelo menos 24 horas para ler as informações do paciente e decidir se gostariam de participar do estudo. Os participantes devem ter a capacidade de fornecer consentimento totalmente informado. Os participantes não devem participar de quaisquer outros ensaios terapêuticos durante os tratamentos do estudo, no entanto, uma vez que todos os tratamentos do estudo especificados pelo esquema do ensaio sejam concluídos, a participação em estudos posteriores não será afetada.
Nas visitas de triagem, os seguintes dados serão coletados:-
- Consentimento informado
- Demografia
- Histórico médico
- Medicação concomitante
- Exame físico completo
- Sinais vitais
- Eletrocardiógrafo (ECG) de 12 derivações
- status de desempenho ECOG
Exames de sangue:-
- Bioquímica: AST ou ALT, LDH, Alk Phos, bilirrubina total, sódio, potássio, uréia, creatinina, proteína total, albumina, cálcio ajustado
- Hematologia: hemograma completo: Hb, plaquetas, ANC, leucócitos, linfócitos, basófilos, eosinófilos
- Função da tireóide: T4 livre, TSH
- urinálise
- teste de gravidez
- Opcional: Dispensação de kit de amostras de microbioma (amostra de fezes, amostra de saliva, swab nasal)
- Avaliação inicial do tumor
VISITA DE LINHA DE BASE
As seguintes avaliações serão realizadas no momento desta visita:
- Eventos adversos
- Medicação concomitante
- Sinais vitais
- status de desempenho ECOG
- Elegibilidade
- Randomização
- Sangues de pesquisa (DNA tumoral circulante (CtDNA); Plasma para análise de citocinas; extração de PBMC para imunofenotipagem)
- Amostra de urina de jato médio para prostaglandina
- Opcional: coleta de kit de amostras de microbioma (amostra de fezes, amostra de saliva, swab nasal)
- Biópsia de Tecido Mamário
- Dispensação pré-tratamento (Grupo A: IBP OU Grupo B: IBP + aspirina)
- Treinamento e dispensação de cartões diários
- Chamada telefônica de lembrete pré-tratamento
- VISITAS DE TRATAMENTO E ACOMPANHAMENTO
Visita 3: visita IV
As seguintes avaliações serão realizadas no momento desta visita:
- Avaliação de eventos adversos
- Medicação concomitante
- Sinais vitais
- *Exames laboratoriais *(Bioquímica, Hematologia e Urinálise apenas se os exames laboratoriais forem >14 dias antes da visita 3)
- ** Teste de gravidez ** (somente se o teste de gravidez de triagem foi > 14 dias antes da visita do dia 3)
- Somente dispensação de kit de amostras de microbioma (fezes, saliva, swab nasal)
- Amostra de urina de jato médio para prostaglandina
- Cartão diário - Verificação de adesão pré-tratamento (Grupo A: IBP, Grupo B: IBP + aspirina)
- Avelumabe (10 mg/kg i.v.)
Visita 4: Acompanhamento A As seguintes avaliações serão realizadas no momento desta visita
- Eventos adversos
- Medicação concomitante
- Sangue de Pesquisa (CtDNA); Plasma para Análise de Citocinas; imunofenotipagem)
- Coleta de kit de amostra de microbioma (amostra de fezes, amostra de saliva, swab nasal)
- Amostra de urina de jato médio para prostaglandina
- Biópsia de Tumor de Mama
- Cartão diário - Verificação de adesão pré-tratamento (Grupo A: IBP, Grupo B: IBP + aspirina)
Visita 5: Acompanhamento B
As seguintes avaliações serão realizadas no momento desta visita:
- Eventos adversos
- Medicação concomitante
- Exame físico dirigido por sintomas
- Sinais vitais (PA, FC, Sp02, Temp)
- status de desempenho ECOG
Exames laboratoriais de sangue
- Bioquímica: AST ou ALT, LDH, Alk Phos, bilirrubina total, sódio, potássio, uréia, creatinina, proteína total, albumina, cálcio ajustado
- Hematologia: hemograma completo - Hb, plaquetas, ANC, leucócitos, linfócitos, basófilos, eosinófilos
- Função da tireóide: T4 livre, TSH
- urinálise
- Sangue de Pesquisa (CtDNA); Plasma para Análise de Citocinas; imunofenotipagem)
REVISÃO DE SEGURANÇA Um Comitê Diretivo do Estudo Independente (TSC) e um Comitê de Monitoramento de Dados (IDMC) estão sendo formados e revisarão os dados de segurança do estudo como um grupo de comitê combinado.
PESQUISA TRANSLATIONAL Com consentimento, as seguintes amostras serão coletadas dos pacientes e mantidas pelo Manchester Cancer Research
Centro (MCRC) biobanco:
- Amostras de microbioma
- Pesquisar amostras de sangue
- Biópsias de Tecido Mamário
O biobanco MCRC possui uma aprovação ética de banco de tecidos de pesquisa genérica sob sua licença HTA e liberará as amostras para pesquisa relevante, sujeita à aprovação do Comitê de Acesso do Biobanco.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 2
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento informado por escrito, disposto e capaz de cumprir o protocolo do estudo durante a duração do estudo, incluindo todos os tratamentos e biópsias programadas.
- Pacientes do sexo feminino, com idade igual ou superior a 18 anos
- Câncer de mama invasivo triplo negativo confirmado histologicamente, definido como receptor de estrogênio (ER) negativo, receptor de progesterona (PgR) negativo (se disponível, caso contrário, PgR desconhecido), (conforme definido pelo escore Allred 0-2 ou <1% de células tumorais positivas para coloração) e HER2 negativo (imuno-histoquímica 0/1+ ou negativo por hibridização in situ) conforme determinado pelo laboratório local. Tiver TNBC não metastático e não tratado anteriormente com um tumor passível de múltiplas biópsias, incluindo um estágio T de pelo menos T2. Observe que tumores primários multifocais são permitidos, desde que pelo menos um tumor atenda aos critérios acima. Todas as biópsias devem ser obtidas do mesmo tumor.
- Tiver TNBC não metastático e não tratado anteriormente com um tumor passível de múltiplas biópsias, incluindo um estágio T de pelo menos T2. Observe que tumores primários multifocais são permitidos, desde que pelo menos um tumor atenda aos critérios acima. Todas as biópsias devem ser obtidas do mesmo tumor.
- Estado de desempenho ECOG 0/1
- Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como não esterilizadas cirurgicamente ou não pós-menopáusicas por pelo menos 24 meses se idade ≤ 55 anos ou 12 meses se idade > 55 anos, devem ter um teste de gravidez soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 14 dias antes do início de qualquer tratamento do estudo IMP (Avelumabe e Aspirina, se aplicável).
Função adequada do órgão: -
Função hepática adequada:
- AST e ALT <2,5x LSN
- Fosfatase alcalina ≤2 x LSN
- Bilirrubina total dentro da faixa normal, ou seja, ≤1,5 x LSN. Se AST/ALT e fosfatase alcalina estiverem dentro dos limites normais, é permitida a elevação isolada da bilirrubina para 3≤ LSN e um diagnóstico presuntivo de síndrome de Gilbert.
Função adequada do órgão, conforme definido por:
- Função da medula óssea: Hb ≥100g/L
- Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 109/L
- Plaquetas ≥100 x 109/L
- Hemoglobina >9 g/dL
- Função renal: Creatinina ≤1,5 x LSN OU > 50ml/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (apêndice 4).
Critério de exclusão:
Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não devem ser incluídos no estudo:
- Tratamento anticancerígeno sistêmico prévio (terapia imunológica, terapia direcionada, terapia vacinal ou tratamento experimental) para câncer de mama triplo negativo.
- Uso atual de um medicamento proibido conforme descrito na seção 7.11.
- Malignidade nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado; câncer in situ tratado curativamente do colo do útero, carcinoma ductal in situ (DCIS); estágio 1, carcinoma endometrial grau I.
Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias da primeira dose do tratamento do estudo.
NB As vacinas contra a gripe sazonal são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
- Contra-indicações à dosagem de aspirina, incluindo hipersensibilidade à aspirina (por exemplo, asma conhecida por sensibilidade à aspirina; história de úlcera péptica, sangramento gástrico ou hemorragias cerebrovasculares; diátese hemorrágica.
- Evidência de metástases distantes aparentes antes da randomização. Os pacientes diagnosticados com metástases distantes durante o estudo podem concluir os procedimentos do estudo se desejarem fazê-lo.
- Doença cardiovascular significativa, incluindo histórico de infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda ou angioplastia coronariana/stent/enxerto de revascularização nos últimos 6 meses ou insuficiência cardíaca congestiva clinicamente significativa.
- Quaisquer outras condições médicas pré-existentes graves ou instáveis (além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que, na opinião do investigador, possam interferir na segurança do paciente, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
- Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV) (pacientes com evidência laboratorial de infecção por HBV e HCV eliminada ou crônica (não ativa) serão permitidos).
- Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Serão permitidos pacientes com diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios cutâneos ou reumatológicos (como vitiligo, psoríase, artrite reumatóide ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico, ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo. para se inscrever. Condições autoimunes, como colite ulcerativa que foram definitivamente tratadas (por exemplo, com colectomia total), poderão ser incluídas, mas devem ser discutidas com o IC.
- Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários equivalentes a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
- Pacientes com doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas.
- Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção do medicamento em estudo.
- Mulheres grávidas ou amamentando.
- Infecção ativa que requer tratamento sistêmico.
- Uso regular atual ou anterior de aspirina (em qualquer dose) ou uso atual de outro AINE para qualquer indicação (consulte o apêndice IV para obter a lista de medicamentos não permitidos no estudo). O uso regular de aspirina é definido como tomar aspirina mais de duas vezes em uma determinada semana por mais de 4 semanas consecutivas. O uso atual de AINEs é definido como tomar qualquer AINE por mais de uma semana no mês anterior. Se os investigadores acharem que esta definição pode excluir injustamente um participante, isso pode ser discutido com o CI/MCTU e uma decisão caso a caso será tomada.
- Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a drogas quimicamente relacionadas aos tratamentos do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: (Braço B) Avelumabe + Aspirina + IBP
21 pacientes no Braço B: Avelumabe + Aspirina + IBP
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Comprimidos de 300mg
Solução aquosa incolor e inodora para perfusão na dose de 10mg/kg
Outros nomes:
Cápsula 300mg
Outros nomes:
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Experimental: (Braço A) Avelumabe + IBP
21 pacientes no Braço A: Avelumabe + Inibidor da Bomba de Prótons (IBP)
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Solução aquosa incolor e inodora para perfusão na dose de 10mg/kg
Outros nomes:
Cápsula 300mg
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Expressão gênica combinada média de genes promotores de tumor COX-2
Prazo: 7 semanas
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Expressão gênica combinada média de genes promotores de tumor COX-2, em amostras coletadas após o tratamento
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7 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Linfócitos infiltrantes tumorais pós-tratamento (TIL)
Prazo: 7 semanas
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Linfócitos infiltrados no tumor pós-tratamento (TIL) avaliados por IHC usando metodologia padronizada (Salgado et al., 2015)
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7 semanas
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Expressão gênica combinada média dos elementos do denominador da razão COX-2
Prazo: 7 semanas
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Expressão gênica média combinada dos elementos do denominador da razão COX-2, em amostras colhidas após o tratamento.
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7 semanas
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A taxa de COX-2 pós-tratamento
Prazo: 7 semanas
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A proporção de COX-2 pós-tratamento (uma proporção de expressão média de 9 genes promotores de tumor para 15 genes inibidores de tumor)
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7 semanas
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Segurança e tolerabilidade avaliadas por EAs e SAEs de grau 3-4
Prazo: 7 semanas
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Segurança e tolerabilidade avaliadas por AEs e SAEs de grau 3-4.
Além disso, EAs de toxicidade renal de grau 2 (aumento da creatinina) e EAs de toxicidade gastrointestinal de grau 2 (perfuração duodenal, dispepsia, hemorragia esofágica, disfagia, dor esofágica, perfuração esofágica, esofagite).
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7 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Anne Armstrong, The Christie NHS Foundation Trust
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Antecipado)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças de pele
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Doenças da mama
- Neoplasias da Mama
- Neoplasias da Mama Triplo Negativas
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Inibidores Enzimáticos
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Agentes anti-inflamatórios não esteróides
- Analgésicos, Não Narcóticos
- Antiinflamatórios
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Fibrinolíticos
- Agentes Moduladores de Fibrina
- Inibidores da agregação plaquetária
- Inibidores da Ciclooxigenase
- Antipiréticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes gastrointestinais
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Agentes anti-úlcera
- Aspirina
- Dexlansoprazol
- Lansoprazol
- Avelumabe
- Inibidores da bomba de protões
Outros números de identificação do estudo
- CFT/sp123
- 2018-004121-80 (Número EudraCT)
- 16_DOG02_289 (Outro identificador: Sponsor Local Identifier)
- 017NovCC1079 (Número de outro subsídio/financiamento: Breast Cancer Now)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .