A Proof of Concept, vindusforsøk av de immunologiske effektene av AveLumab og aspirin i trippel-negativ brystkreft (IMpALA)

TNBC er en aggressiv undertype av brystkreft assosiert med dårlig overlevelse og nye behandlinger er nødvendig. Et nøkkeltrekk ved kreft er dens evne til å forbli uoppdaget av immunsystemet. Nylig utvikling innen kreftforskning har identifisert immunsjekkpunkter som et mulig behandlingsalternativ, da de ser ut til å fremme en anti-tumor immunrespons.

Noen brystkreftformer har betydelig kreftcelleinfiltrasjon, noe som har vært assosiert med bedre prognose. Det er her hvite blodlegemer har gjennomsyret kreftcellen og infiltrert den infiserte cellen i et forsøk på å "kurere" den infiserte cellen. Større immunsensitivitet antas å korrelere med større kreftcelleinfiltrasjon, og derfor ser forskere på måter immunsensitiviteten kan forbedres på.

En tilnærming er å målrette betennelse som er kjent for å spille en viktig rolle i kreftutvikling og progresjon. Visse proteiner kan ofte uttrykkes unormalt i mange kreftformer. I prekliniske modeller har etterforskerne nylig vist at tilstedeværelsen av visse kreftcelle-avledede proteiner er avgjørende for veksten av svulster dannet av melanom, kolorektal og brystmusekreftcellelinjer. I de prekliniske museforsøkene indikerte det at ved å blokkere kreftcellene var evnen til å produsere disse proteinene assosiert med et markant skifte i den inflammatoriske profilen. For å teste denne teorien, vil denne studien bruke aspirin som den valgte proteinhemmeren, og det spekuleres i at tilsetning av aspirin kan øke effekten av immunkontrollpunktblokkaden, avelumab.

PRØVEMÅL OG DESIGN

Målet med denne studien er å finne ut om aspirin øker effekten av avelumab ved å fremme en større anti-kreft immunrespons. Dette er en multisenterstudie som rekrutterer pasienter med bekreftet TNBC fra fire forsøkssteder i Storbritannia. Det forventes at 50 deltakere må screenes for å kunne melde 42 pasienter inn i studien. Pasienter vil bli tilfeldig tildelt en av to armer:

• 21 pasienter i arm A: Avelumab + protonpumpehemmer (PPI)
• 21 pasienter i arm B: Avelumab + Aspirin + PPI

Estimert deltakelsesvarighet for en deltaker er inntil 10 uker. Hvert emne vil bli bedt om å gjennomføre 5 studiebesøk. Etter å ha fullført et screeningbesøk (besøk 1), vil hvert kvalifiserte forsøksperson delta på et baseline-besøk (besøk 2) og vil bli tilfeldig tildelt behandling ARM A eller ARM B. Som en del av baseline-besøket vil forsøkspersonene ha sitt første av to brysttumorbiopsier. Alle forsøkspersoner vil begynne sin PPI etter baseline-besøket, de forsøkspersonene som er randomisert til ARM B vil også begynne med Aspirin på dette tidspunktet. Ved besøk 3 vil alle forsøkspersoner få sin Avelumab-infusjon. Ved besøk 4 (oppfølgingsbesøk A) vil hvert forsøksperson gjennomgå sin andre forskningsbiopsi, og videre forskningsblodprøvetaking vil dette være det første av to oppfølgingsbesøk, med besøk 5 (oppfølgingsbesøk B) som avslutter pasientens deltakelse.

Besøksvinduer har blitt brukt for å hjelpe til med besøksplanlegging i håp om at de fleste forskningsavtaler kan skje i tråd med pasientenes ordinære omsorgsbesøk for å redusere eventuell belastning på pasienten.

Bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE) vil bli samlet inn fra tidspunktet for randomisering og vil fortsette å samles inn frem til besøk 5 (oppfølgingsbesøk B). All postbiopsibehandling vil være etter vurdering av pasientens behandlende lege i henhold til lokal standard for omsorg.

PASIENTIDENTIFIKASJON OG SCREENING

Studien vil bli utført som en multisenterforsøk som består av fire NHS sekundærpleie-out-paint-klinikker fra hele Storbritannia. Hvert nettsted er valgt for deres ekspertise innen onkologi og deres evne til å identifisere pasienter for forsøket direkte fra deres klinikker, med hvert senter som behandler mellom 20 og 40 pasienter per år; denne gruppen av pasienter vil utgjøre kilden til rekruttering i studien, PIC-steder kan også brukes.

Potensielle deltakere vil bli identifisert av Principal Investigators tverrfaglige team etter nylig diagnostisert TNBC. Det tverrfaglige teamet skal være opplært i studieprotokollen og pålagt å signere prøvedelegasjonen og opplæringsloggen før arbeidet med forsøket eller identifisere deltakere. Potensielle deltakere vil ha minst 24 timer på seg til å lese pasientinformasjonen og bestemme om de ønsker å delta i studien. Deltakerne må ha kapasitet til å gi fullt informert samtykke. Deltakere må ikke delta i andre terapeutiske studier mens de er på studiebehandlinger, men når alle studiebehandlinger som spesifisert i prøveskjemaet er fullført, vil ikke deltakelse i videre studier bli påvirket.

Ved screeningbesøkene vil følgende data bli samlet inn:

• Informert samtykke
• Demografi
• Medisinsk historie
• Samtidig medisinering
• Fullfør fysisk undersøkelse
• Livstegn
• 12-avlednings elektrokardiograf (EKG)
• ECOG-ytelsesstatus

• Blodprøver:-

  • Biokjemi: AST eller ALT, LDH, Alk Phos, total bilirubin, natrium, kalium, urea, kreatinin, totalt protein, albumin, justert kalsium
  • Hematologi: FBC: Hb, blodplater, ANC, WBC, lymfocytter, basofiler, eosinofiler
  • Skjoldbruskkjertelfunksjon: Fri T4, TSH
  • Urinalyse
• Graviditetstesting
• Valgfritt: Dispensering av mikrobiomprøvesett (avføringsprøve, spyttprøve, nesepinne)
• Baseline tumorvurdering

BASELINE BESØK

Følgende vurderinger vil bli utført på tidspunktet for dette besøket:

• Uønskede hendelser
• Samtidig medisinering
• Livstegn
• ECOG-ytelsesstatus
• Kvalifisering
• Randomisering
• Forskningsblod (sirkulerende tumor-DNA (CtDNA); Plasma for cytokinanalyse; PBMC-ekstraksjon for immunfenotyping)
• Mid-stream urinprøve for prostaglandin
• Valgfritt: Samling av mikrobiomprøver (avføringsprøve, spyttprøve, nesepinne)
• Brystvevsbiopsi
• Dispensasjon før behandling (Arm A: PPI ELLER Arm B: PPI + aspirin)
• Dagbokkortopplæring og dispensasjon
• Påminnelse om førbehandling Telefonsamtale
• BEHANDLING OG OPPFØLGINGSBESØK

Besøk 3: I.V-besøk

Følgende vurderinger vil bli utført på tidspunktet for dette besøket:

• Vurdering av uønskede hendelser
• Samtidig medisinering
• Livstegn
• *Laboratorietester *(Biokjemi, hematologi og urinanalyse kun hvis screeninglaboratoriene var >14 dager før besøk 3)
• **Graviditetstesting **(bare hvis skjermgraviditetstest var >14 dager før dag besøk 3)
• Kun dispensering av mikrobiomprøvesett (avføring, spytt, nesepinne)
• Mid-stream urinprøve for prostaglandin
• Dagbokkort - Kontroll av samsvar før behandling (arm A: PPI, arm B: PPI + aspirin)
• Avelumab (10 mg/kg i.v.)

Besøk 4: Oppfølging A Følgende vurderinger vil bli utført på tidspunktet for dette besøket

• Uønskede hendelser
• Samtidig medisinering
• Forskningsblod (CtDNA); Plasma for cytokinanalyse; Immunfenotyping)
• Samling av mikrobiomprøvesett (avføringsprøve, spyttprøve, nesepinne)
• Mid-stream urinprøve for prostaglandin
• Brysttumorbiopsi
• Dagbokkort - Kontroll av samsvar før behandling (arm A: PPI, arm B: PPI + aspirin)

Besøk 5: Følg opp B

Følgende vurderinger vil bli utført på tidspunktet for dette besøket:

• Uønskede hendelser
• Samtidig medisinering
• Symptomrettet Fysisk undersøkelse
• Vitale tegn (BP, HR, Sp02, Temp)
• ECOG-ytelsesstatus

• Laboratorie blodprøver

  • Biokjemi: AST eller ALT, LDH, Alk Phos, total bilirubin, natrium, kalium, urea, kreatinin, totalt protein, albumin, justert kalsium
  • Hematologi: FBC - Hb, blodplater, ANC, WBC, lymfocytter, basofiler, eosinofiler
  • Skjoldbruskkjertelfunksjon: Fri T4, TSH
  • Urinalyse
• Forskningsblod (CtDNA); Plasma for cytokinanalyse; Immunfenotyping)

SIKKERHETSANALYSE En uavhengig prøvestyringskomité (TSC) og dataovervåkingskomité (IDMC) er i ferd med å bli dannet og vil gjennomgå sikkerhetsdata for forsøk som en kombinert komitégruppe.

TRANSLATIONAL RESEARCH Med samtykke vil følgende prøver samles inn fra pasienter og holdes av Manchester Cancer Research

Center (MCRC) biobank:

• Mikrobiomprøver
• Undersøk blodprøver
• Brystvevsbiopsier

MCRC-biobanken har en generisk forskningsvevsbank-etisk godkjenning under deres HTA-lisens og vil frigi prøvene for relevant forskning, med forbehold om godkjenning av biobankens tilgangskomité.