Een proof of concept, raamproef van de immunologische effecten van AveLumab en aspirine bij triple-negatieve borstkanker (IMpALA)

TNBC is een agressief subtype van borstkanker dat gepaard gaat met een slechte overleving en er zijn nieuwe behandelingen nodig. Een belangrijk kenmerk van kanker is het vermogen om onopgemerkt te blijven door het immuunsysteem. Recente ontwikkelingen in kankeronderzoek hebben immuuncheckpoints geïdentificeerd als een mogelijke behandelingsoptie, aangezien ze een antitumor immuunrespons lijken te bevorderen.

Sommige borstkankers hebben een aanzienlijke infiltratie van kankercellen, wat in verband is gebracht met een betere prognose. Dit is waar witte bloedcellen de kankercel zijn binnengedrongen en de geïnfecteerde cel zijn binnengedrongen in een poging de geïnfecteerde cel te 'genezen'. Aangenomen wordt dat een grotere immuungevoeligheid correleert met een grotere infiltratie van kankercellen. Daarom zoeken onderzoekers naar manieren waarop de immuungevoeligheid kan worden verbeterd.

Eén benadering is om zich te richten op ontstekingen waarvan bekend is dat ze een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling en progressie van kanker. Bepaalde eiwitten kunnen vaak abnormaal tot expressie worden gebracht in veel kankers. In preklinische modellen hebben de onderzoekers onlangs aangetoond dat de aanwezigheid van bepaalde van kankercellen afgeleide eiwitten cruciaal is voor de groei van tumoren gevormd door melanoom-, colorectale en borstkankercellijnen. In de preklinische studies bij muizen gaf het aan dat door het blokkeren van de kankercellen het vermogen om deze eiwitten te produceren geassocieerd was met een duidelijke verschuiving in het ontstekingsprofiel. Om deze theorie te testen, zal deze studie aspirine gebruiken als de gekozen eiwitremmer en er wordt gespeculeerd dat de toevoeging van aspirine de werkzaamheid van de immuuncontrolepuntblokkade, avelumab, zou kunnen verbeteren.

PROEF DOEL & ONTWERP

Het doel van deze proef is om te bepalen of aspirine de werkzaamheid van avelumab verbetert door een sterkere immuunrespons tegen kanker te bevorderen. Dit is een multicenter onderzoek waarbij patiënten met bevestigde TNBC worden gerekruteerd uit vier onderzoekslocaties in het Verenigd Koninkrijk. Er wordt verwacht dat 50 deelnemers moeten worden gescreend om 42 patiënten met succes in te schrijven voor de proef. Patiënten worden willekeurig toegewezen aan een van de twee armen: -

• 21 patiënten in arm A: Avelumab + protonpompremmer (PPI)
• 21 patiënten in arm B: Avelumab + Aspirine + PPI

De geschatte duur van deelname voor een deelnemer is maximaal 10 weken. Elk onderwerp zal worden gevraagd om 5 studiebezoeken af ​​te leggen. Na het succesvol afronden van een screeningsbezoek (bezoek 1), zal elke in aanmerking komende proefpersoon aanwezig zijn voor een basislijnbezoek (bezoek 2) en zal willekeurig worden toegewezen aan behandeling ARM A of ARM B. Als onderdeel van het basislijnbezoek krijgen proefpersonen hun eerste van twee biopten van borsttumoren. Alle proefpersonen beginnen met hun PPI na het basisbezoek, de proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar ARM B beginnen op dit moment ook met hun aspirine. Bij bezoek 3 krijgen alle proefpersonen hun Avelumab-infuus. Bij bezoek 4 (vervolgbezoek A) ondergaat elke proefpersoon zijn tweede onderzoeksbiopsie en bloedafname voor verder onderzoek. Dit zal de eerste van twee vervolgbezoeken zijn, waarbij bezoek 5 (vervolgbezoek B) de deelname van de patiënt beëindigt.

Bezoekvensters zijn gebruikt om bezoekplanning te vergemakkelijken, in de hoop dat de meeste onderzoeksafspraken kunnen plaatsvinden in overeenstemming met de gewone zorgbezoeken van patiënten, om zo de patiënt minder te belasten.

Bijwerkingen (AE's) en Serious Adverse Events (SAE's) worden verzameld vanaf het moment van randomisatie en worden verzameld tot aan bezoek 5 (vervolgbezoek B). Alle postbiopsiebehandelingen zijn ter beoordeling van de behandelend arts van de proefpersoon volgens de lokale zorgstandaard.

PATIËNTIDENTIFICATIE & SCREENING

De studie zal worden uitgevoerd als een multicenter-onderzoek bestaande uit vier NHS-klinieken voor tweedelijnszorg uit het hele Verenigd Koninkrijk. Elke locatie is gekozen vanwege hun expertise op het gebied van oncologie en hun vermogen om patiënten voor het onderzoek rechtstreeks vanuit hun kliniek te identificeren, waarbij elk centrum tussen de 20 en 40 patiënten per jaar behandelt; deze pool van patiënten zal de bron van rekrutering in het onderzoek vormen, er kunnen ook PIC-sites worden gebruikt.

Potentiële deelnemers zullen worden geïdentificeerd door het multidisciplinaire team van de hoofdonderzoeker na de recente diagnose van TNBC. Het multidisciplinaire team wordt getraind in het onderzoeksprotocol en moet de proefdelegatie en het trainingslogboek ondertekenen voordat aan de proef wordt gewerkt of deelnemers worden geïdentificeerd. Potentiële deelnemers hebben minimaal 24 uur de tijd om de patiënteninformatie te lezen en te beslissen of ze aan het onderzoek willen deelnemen. Deelnemers moeten in staat zijn om volledig geïnformeerde toestemming te geven. Deelnemers mogen tijdens de studiebehandelingen niet deelnemen aan andere therapeutische onderzoeken, maar zodra alle studiebehandelingen zoals gespecificeerd in het studieschema zijn voltooid, heeft dit geen invloed op deelname aan verdere onderzoeken.

Bij de screeningsbezoeken worden de volgende gegevens verzameld:

• Geïnformeerde toestemming
• Demografie
• Medische geschiedenis
• Gelijktijdige medicatie
• Volledig lichamelijk onderzoek
• Vitale functies
• 12-afleidingen elektrocardiograaf (ECG)
• ECOG-prestatiestatus

• Bloedtesten:-

  • Biochemie: AST of ALT, LDH, Alk Phos, totaal bilirubine, natrium, kalium, ureum, creatinine, totaal eiwit, albumine, aangepast calcium
  • Hematologie: FBC: Hb, bloedplaatjes, ANC, WBC, lymfocyten, basofielen, eosinofielen
  • Schildklierfunctie: gratis T4, TSH
  • Urineonderzoek
• Zwangerschapstesten
• Optioneel: Dispensatie kit microbioommonsters (ontlastingsmonster, speekselmonster, neusuitstrijkje)
• Baseline tumorbeoordeling

BASELINE BEZOEK

Tijdens dit bezoek worden de volgende beoordelingen uitgevoerd:

• Bijwerkingen
• Gelijktijdige medicatie
• Vitale functies
• ECOG-prestatiestatus
• geschiktheid
• Randomisatie
• Onderzoeksbloed (circulerend tumor-DNA (CtDNA); plasma voor cytokine-analyse; PBMC-extractie voor immunofenotypering)
• Mid-stream urinemonster voor prostaglandine
• Optioneel: verzameling microbioommonsters (ontlastingsmonster, speekselmonster, neusuitstrijkje)
• Biopsie van borstweefsel
• Dispensatie voorbehandeling (Arm A: PPI OF Arm B: PPI + aspirine)
• Dagboekkaart training en dispensatie
• Herinnering voor de behandeling Telefoontje
• BEHANDELING & VERVOLGBEZOEKEN

Bezoek 3: I.V-bezoek

Tijdens dit bezoek worden de volgende beoordelingen uitgevoerd:

• Beoordeling van bijwerkingen
• Gelijktijdige medicatie
• Vitale functies
• *Laboratoriumtests *(Biochemie, Hematologie en Urineonderzoek alleen als screeningslabs >14 dagen voorafgaand aan bezoek 3 waren)
• **Zwangerschapstest **(alleen als de screen-zwangerschapstest >14 dagen vóór dag Bezoek 3 was)
• Alleen dispensatie van kit met microbioommonsters (ontlasting, speeksel, neusuitstrijkje)
• Mid-stream urinemonster voor prostaglandine
• Dagboekkaart - Conformiteitscontrole voorafgaand aan de behandeling (Arm A: PPI, Arm B: PPI + aspirine)
• Avelumab (10 mg/kg i.v.)

Bezoek 4: Follow-up A Tijdens dit bezoek worden de volgende beoordelingen uitgevoerd

• Bijwerkingen
• Gelijktijdige medicatie
• Onderzoeksbloed (CtDNA); Plasma voor cytokine-analyse; immunofenotypering)
• Verzameling microbioommonsterkit (ontlastingsmonster, speekselmonster, neusuitstrijkje)
• Mid-stream urinemonster voor prostaglandine
• Borsttumor biopsie
• Dagboekkaart - Conformiteitscontrole voorafgaand aan de behandeling (Arm A: PPI, Arm B: PPI + aspirine)

Bezoek 5: Follow-up B

Tijdens dit bezoek worden de volgende beoordelingen uitgevoerd:

• Bijwerkingen
• Gelijktijdige medicatie
• Symptoom Gericht Lichamelijk onderzoek
• Vitale functies (BP, HR, Sp02, Temp)
• ECOG-prestatiestatus

• Bloedonderzoek in het laboratorium

  • Biochemie: AST of ALT, LDH, Alk Phos, totaal bilirubine, natrium, kalium, ureum, creatinine, totaal eiwit, albumine, aangepast calcium
  • Hematologie: FBC - Hb, bloedplaatjes, ANC, WBC, lymfocyten, basofielen, eosinofielen
  • Schildklierfunctie: gratis T4, TSH
  • Urineonderzoek
• Onderzoeksbloed (CtDNA); Plasma voor cytokine-analyse; immunofenotypering)

VEILIGHEIDSONDERZOEK Er wordt een onafhankelijke stuurgroep voor proeven (TSC) en een commissie voor gegevensbewaking (IDMC) gevormd die de veiligheidsgegevens van de proeven als een gecombineerde commissiegroep zullen beoordelen.

TRANSLATIONEEL ONDERZOEK Met toestemming zullen de volgende monsters worden verzameld van patiënten en worden bewaard door Manchester Cancer Research

Centrum (MCRC) biobank:

• Microbioom monsters
• Onderzoek bloedmonsters
• Biopsieën van borstweefsel

De MCRC-biobank heeft een generieke ethische goedkeuring van de weefselbank voor onderzoek onder hun HTA-licentie en zal de monsters vrijgeven voor relevant onderzoek, onder voorbehoud van goedkeuring door de Toegangscommissie van de Biobank.