Una prova di concetto, una finestra di prova degli effetti immunologici di AveLumab e dell'aspirina nel carcinoma mammario triplo negativo (IMpALA)
Questa ricerca è stata condotta perché i ricercatori stanno cercando modi nuovi e migliori per trattare un tipo di cancro al seno chiamato cancro al seno triplo negativo. Questo tipo di tumore al seno può essere più difficile da trattare rispetto ad altri tipi di tumore al seno in quanto non risponde a farmaci come le terapie ormonali. Un tipo di trattamento che sembra promettente è l'immunoterapia che utilizza nuovi farmaci chiamati inibitori del checkpoint immunitario.
I checkpoint immunitari aiutano a regolare il sistema immunitario e possono impedire al sistema immunitario di attaccare le cellule tumorali. Gli inibitori del checkpoint immunitario bloccano questo "interruttore" e mirano ad aiutare il sistema immunitario a controllare il cancro. Questi farmaci sono stati molto efficaci in altri tumori come il melanoma e sono ora in fase di sperimentazione nel cancro al seno.
In questo studio i pazienti riceveranno un inibitore del checkpoint immunitario chiamato avelumab. La metà dei pazienti nello studio riceverà anche compresse di aspirina per circa 18 giorni poiché i ricercatori desiderano confrontare gli effetti di avelumab da solo rispetto a quelli in combinazione con l'aspirina.
I pazienti si recheranno in ospedale circa cinque volte per completare tutte le necessarie valutazioni dello studio. La prima visita seleziona i pazienti per l'idoneità, dopodiché una visita di base raccoglierà la prima delle due biopsie del tessuto mammario. Alla terza visita verrà somministrata una singola dose di Avelumab tramite infusione (una fleboclisi nell'avambraccio). I pazienti torneranno quindi circa due settimane dopo per una seconda biopsia del tessuto mammario prima di sottoporsi a una visita di follow-up finale altre due settimane dopo. Campioni di sangue e urina verranno prelevati in varie visite durante lo studio per aiutarci a saperne di più sugli effetti che questi trattamenti possono avere sul sistema immunitario e sulle cellule del cancro al seno.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il TNBC è un sottotipo aggressivo di cancro al seno associato a scarsa sopravvivenza e sono necessari nuovi trattamenti. Una caratteristica chiave del cancro è la sua capacità di passare inosservato dal sistema immunitario. I recenti sviluppi nella ricerca sul cancro hanno identificato i checkpoint immunitari come una possibile opzione terapeutica in quanto sembrano promuovere una risposta immunitaria antitumorale.
Alcuni tumori al seno hanno una considerevole infiltrazione di cellule tumorali, che è stata associata a una prognosi migliore. È qui che i globuli bianchi hanno permeato la cellula tumorale e si sono infiltrati nella cellula infetta nel tentativo di "curare" la cellula infetta. Si ritiene che una maggiore sensibilità immunitaria sia correlata a una maggiore infiltrazione di cellule tumorali, pertanto i ricercatori stanno esaminando i modi in cui la sensibilità immunitaria può essere migliorata.
Un approccio consiste nel prendere di mira l'infiammazione che è nota per svolgere un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione del cancro. Alcune proteine possono spesso essere espresse in modo anomalo in molti tipi di cancro. Nei modelli preclinici i ricercatori hanno recentemente dimostrato che la presenza di alcune proteine derivate da cellule tumorali è fondamentale per la crescita di tumori formati da linee cellulari di melanoma, colorettale e carcinoma mammario del topo. Negli studi preclinici sui topi ha indicato che bloccando la capacità delle cellule tumorali di produrre queste proteine era associato a un marcato cambiamento nel profilo infiammatorio. Per testare questa teoria, questo studio utilizzerà l'aspirina come inibitore proteico prescelto e si ipotizza che l'aggiunta di aspirina potrebbe migliorare l'efficacia del blocco del checkpoint immunitario, avelumab.
OBIETTIVI E PROGETTAZIONE DELLA PROVA
Lo scopo di questo studio è determinare se l'aspirina migliora l'efficacia di avelumab promuovendo una maggiore risposta immunitaria anticancro. Questo è uno studio multicentrico che ha reclutato pazienti con TNBC confermato da quattro siti di sperimentazione nel Regno Unito. Si prevede che 50 partecipanti dovranno essere sottoposti a screening per poter arruolare con successo 42 pazienti nello studio. I pazienti verranno assegnati in modo casuale a uno dei due bracci: -
- 21 pazienti nel braccio A: Avelumab + inibitore della pompa protonica (PPI)
- 21 pazienti nel braccio B: Avelumab + Aspirina + PPI
La durata stimata della partecipazione per un partecipante è fino a 10 settimane. A ciascun soggetto verrà chiesto di completare 5 visite di studio. Dopo aver completato con successo una visita di screening (visita 1), ogni soggetto idoneo parteciperà a una visita di base (visita 2) e verrà assegnato in modo casuale al trattamento ARM A o ARM B. Come parte della visita di base, i soggetti avranno il loro primo dei due biopsie del tumore al seno. Tutti i soggetti inizieranno il loro PPI dopo la visita di riferimento, anche i soggetti randomizzati all'ARM B inizieranno la loro Aspirina in questo momento. Alla visita 3 tutti i soggetti riceveranno l'infusione di Avelumab. Alla Visita 4 (Visita di follow-up A) ogni soggetto verrà sottoposto alla seconda biopsia di ricerca e ulteriore prelievo di sangue di ricerca, questa sarà la prima delle due visite di follow-up, con la Visita 5 (Visita di follow-up B) che concluderà la partecipazione dei pazienti.
Le finestre di visita sono state utilizzate per facilitare la pianificazione delle visite nella speranza che la maggior parte degli appuntamenti di ricerca possano svolgersi in linea con le normali visite di cura dei pazienti in modo da ridurre qualsiasi onere inflitto al paziente.
Gli eventi avversi (AE) e gli eventi avversi gravi (SAE) verranno raccolti dal momento della randomizzazione e continueranno a essere raccolti fino alla visita 5 (visita di follow-up B). Tutto il trattamento post biopsia sarà a discrezione del medico curante del soggetto in base agli standard di cura locali.
IDENTIFICAZIONE E SCREENING DEL PAZIENTE
Lo studio sarà condotto come una sperimentazione multicentrica composta da quattro cliniche di cure secondarie del NHS provenienti da tutto il Regno Unito. Ogni centro è stato scelto per la loro esperienza in oncologia e la loro capacità di identificare i pazienti per la sperimentazione direttamente dalle loro cliniche con ogni centro che cura tra i 20 ei 40 pazienti all'anno; questo pool di pazienti costituirà la fonte di reclutamento nello studio, potranno essere utilizzati anche siti PIC.
I potenziali partecipanti saranno identificati dal team multidisciplinare dei Principal Investigators in seguito alla recente diagnosi di TNBC. Il team multidisciplinare deve essere formato sul protocollo dello studio e deve firmare la delega dello studio e il registro della formazione prima di lavorare allo studio o identificare i partecipanti. I potenziali partecipanti avranno almeno 24 ore per leggere le informazioni sul paziente e decidere se desiderano partecipare allo studio. I partecipanti devono avere la capacità di fornire un consenso pienamente informato. I partecipanti non devono partecipare ad altri studi terapeutici durante i trattamenti dello studio, tuttavia, una volta completati tutti i trattamenti dello studio come specificato dallo schema dello studio, la partecipazione a ulteriori studi non sarà influenzata.
Alle visite di screening verranno raccolti i seguenti dati:-
- Consenso informato
- Demografia
- Storia medica
- Farmaci concomitanti
- Esame fisico completo
- Segni vitali
- Elettrocardiografo a 12 derivazioni (ECG)
- Stato delle prestazioni ECOG
Analisi del sangue:-
- Biochimica: AST o ALT, LDH, Alk Phos, bilirubina totale, sodio, potassio, urea, creatinina, proteine totali, albumina, calcio aggiustato
- Ematologia: FBC: Hb, piastrine, ANC, WBC, linfociti, basofili, eosinofili
- Funzione tiroidea: T4 libero, TSH
- Analisi delle urine
- Test di gravidanza
- Opzionale: dispensazione del kit di campioni di microbioma (campione di feci, campione di saliva, tampone nasale)
- Valutazione basale del tumore
VISITA DI BASE
Durante la visita verranno effettuate le seguenti valutazioni:
- Eventi avversi
- Farmaci concomitanti
- Segni vitali
- Stato delle prestazioni ECOG
- Eleggibilità
- Randomizzazione
- Sangue di ricerca (DNA tumorale circolante (CtDNA); Plasma per analisi di citochine; Estrazione PBMC per immunofenotipizzazione)
- Campione di urina mid-stream per la prostaglandina
- Facoltativo: raccolta del kit di campioni di microbioma (campione di feci, campione di saliva, tampone nasale)
- Biopsia del tessuto mammario
- Erogazione pre-trattamento (Braccio A: IPP OPPURE Braccio B: IPP + aspirina)
- Formazione e dispensa della carta del diario
- Pre-trattamento Promemoria Telefonata
- TRATTAMENTO E VISITE DI FOLLOW UP
Visita 3: visita I.V
Durante la visita verranno effettuate le seguenti valutazioni:
- Valutazione degli eventi avversi
- Farmaci concomitanti
- Segni vitali
- *Test di laboratorio *(Biochimica, Ematologia e Analisi delle urine solo se i laboratori di screening erano >14 giorni prima della visita 3)
- **Test di gravidanza **(solo se il test di gravidanza dello schermo era >14 giorni prima della visita 3)
- Solo dispensa del kit di campioni di microbioma (feci, saliva, tampone nasale)
- Campione di urina mid-stream per la prostaglandina
- Scheda diario - Controllo della compliance pre-trattamento (Braccio A: IPP, Braccio B: IPP + aspirina)
- Avelumab (10 mg/kg i.v.)
Visita 4: Follow-up A Durante questa visita saranno effettuate le seguenti valutazioni
- Eventi avversi
- Farmaci concomitanti
- Sangue di ricerca (CtDNA); Plasma per analisi di citochine; immunofenotipizzazione)
- Raccolta del kit di campioni di microbioma (campione di feci, campione di saliva, tampone nasale)
- Campione di urina mid-stream per la prostaglandina
- Biopsia del tumore al seno
- Scheda diario - Controllo della compliance pre-trattamento (Braccio A: IPP, Braccio B: IPP + aspirina)
Visita 5: Follow-up B
Durante la visita verranno effettuate le seguenti valutazioni:
- Eventi avversi
- Farmaci concomitanti
- Sintomo Esame fisico diretto
- Segni vitali (PA, FC, Sp02, Temp)
- Stato delle prestazioni ECOG
Analisi del sangue di laboratorio
- Biochimica: AST o ALT, LDH, Alk Phos, bilirubina totale, sodio, potassio, urea, creatinina, proteine totali, albumina, calcio aggiustato
- Ematologia: FBC - Hb, piastrine, ANC, WBC, linfociti, basofili, eosinofili
- Funzione tiroidea: T4 libero, TSH
- Analisi delle urine
- Sangue di ricerca (CtDNA); Plasma per analisi di citochine; immunofenotipizzazione)
REVISIONE DELLA SICUREZZA È in fase di formazione un comitato direttivo della sperimentazione (TSC) e un comitato di monitoraggio dei dati (IDMC) indipendenti che esamineranno i dati sulla sicurezza della sperimentazione come un gruppo di commissione combinato.
RICERCA TRASLAZIONALE Con il consenso i seguenti campioni saranno raccolti dai pazienti e conservati dal Manchester Cancer Research
Biobanca del Centro (MCRC):
- Campioni di microbioma
- Ricerca campioni di sangue
- Biopsie del tessuto mammario
La biobanca MCRC detiene un'approvazione etica della banca dei tessuti di ricerca generica ai sensi della licenza HTA e rilascerà i campioni per la ricerca pertinente, previa approvazione del comitato di accesso della biobanca.
Tipo di studio
Fase
- Fase 2
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Consenso informato scritto, disposto e in grado di rispettare il protocollo di sperimentazione per la durata della sperimentazione inclusi tutti i trattamenti e le biopsie programmate.
- Pazienti di sesso femminile, dai 18 anni in su
- Carcinoma mammario invasivo triplo negativo confermato istologicamente come definito come recettore degli estrogeni (ER) negativo, recettore del progesterone (PgR) negativo (se disponibile, altrimenti PgR sconosciuto), (come definito dal punteggio Allred 0-2 o <1% delle cellule tumorali positive per colorazione) e HER2 negativo (immunoistochimica 0/1+ o negativo mediante ibridazione in situ) come determinato dal laboratorio locale. Avere un TNBC non metastatico precedentemente non trattato con un tumore suscettibile di biopsie multiple incluso uno stadio T di almeno T2. Nota: i tumori primari multifocali sono consentiti a condizione che almeno un tumore soddisfi i criteri di cui sopra. Tutte le biopsie devono essere ottenute dallo stesso tumore.
- Avere un TNBC non metastatico precedentemente non trattato con un tumore suscettibile di biopsie multiple incluso uno stadio T di almeno T2. Nota: i tumori primari multifocali sono consentiti a condizione che almeno un tumore soddisfi i criteri di cui sopra. Tutte le biopsie devono essere ottenute dallo stesso tumore.
- Performance status ECOG 0/1
- Le donne in età fertile (WOCBP), definite come non sterilizzate chirurgicamente o non in post-menopausa da almeno 24 mesi se età ≤55 anni o 12 mesi se età >55 anni, devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio IMP (Avelumab e Aspirina se applicabile).
Adeguata funzione dell'organo: -
Adeguata funzionalità epatica:
- AST e ALT <2,5x ULN
- Fosfatasi alcalina ≤2 x ULN
- Bilirubina totale entro il range normale, cioè ≤1,5 x ULN. Se AST/ALT e fosfatasi alcalina rientrano nei limiti normali, è consentito un aumento isolato della bilirubina a 3≤ ULN e una diagnosi presuntiva di sindrome di Gilbert.
Adeguata funzione d'organo come definita da:
- Funzione del midollo osseo: Hb ≥100g/L
- Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 109/L
- Piastrine ≥100 x 109/L
- Emoglobina >9 g/dL
- Funzionalità renale: creatinina ≤1,5 x ULN O > 50 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (appendice 4).
Criteri di esclusione:
I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non devono essere arruolati nello studio:
- Precedente trattamento antitumorale sistemico (terapia immunitaria, terapia mirata, terapia vaccinale o trattamento sperimentale) per carcinoma mammario triplo negativo.
- Uso corrente di un farmaco proibito come descritto nella sezione 7.11.
- Tumori maligni negli ultimi 5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato; cancro in situ trattato curativamente della cervice, carcinoma duttale in situ (DCIS); stadio 1, carcinoma endometriale di grado I.
- Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
NB I vaccini contro l'influenza stagionale sono generalmente vaccini influenzali inattivati e sono consentiti; i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
- Controindicazioni alla somministrazione di aspirina inclusa ipersensibilità all'aspirina (ad es. asma sensibile all'aspirina; storia di ulcera peptica, sanguinamento gastrico o emorragie cerebrovascolari; diatesi emorragica.
- Evidenza di metastasi a distanza evidenti prima della randomizzazione. I pazienti a cui vengono diagnosticate metastasi a distanza durante il corso dello studio possono completare le procedure dello studio se lo desiderano.
- - Malattia cardiovascolare significativa inclusa una storia di infarto del miocardio, sindrome coronarica acuta o angioplastica coronarica / stent / innesto di bypass negli ultimi 6 mesi o insufficienza cardiaca congestizia clinicamente significativa.
- Qualsiasi altra condizione medica preesistente grave o instabile (a parte le eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero interferire con la sicurezza del paziente, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
- Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (saranno ammessi pazienti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV eliminata o cronica (non attiva).
- Pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Saranno consentiti pazienti con diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo che richiedono solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle o reumatologici (come vitiligine, psoriasi, artrite reumatoide o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno iscriversi. Le condizioni autoimmuni come la colite ulcerosa che sono state trattate in modo definitivo (ad esempio con colectomia totale) saranno autorizzate a iscriversi ma dovrebbero essere discusse con l'IC.
- - Pazienti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
- Pazienti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
- Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco sperimentale.
- Donne in gravidanza o in allattamento.
- Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico.
- Uso regolare attuale o precedente di aspirina (a qualsiasi dose) o uso attuale di un altro FANS per qualsiasi indicazione (vedere l'appendice IV per l'elenco dei farmaci non consentiti nello studio). L'uso regolare di aspirina è definito come l'assunzione di aspirina più di due volte in una data settimana per più di 4 settimane consecutive. L'uso corrente di FANS è definito come l'assunzione di qualsiasi FANS per più di una settimana nel mese precedente. Se gli investigatori ritengono che questa definizione possa escludere ingiustamente un partecipante, questo può essere discusso con il CI/MCTU e verrà presa una decisione caso per caso.
- Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: (Braccio B) Avelumab + Aspirina + PPI
21 pazienti nel braccio B: Avelumab + Aspirina + PPI
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Compresse da 300 mg
Soluzione acquosa incolore inodore per infusione alla dose di 10 mg/kg
Altri nomi:
Capsula da 300 mg
Altri nomi:
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Sperimentale: (Braccio A) Avelumab + PPI
21 pazienti nel braccio A: Avelumab + inibitore della pompa protonica (PPI)
|
Soluzione acquosa incolore inodore per infusione alla dose di 10 mg/kg
Altri nomi:
Capsula da 300 mg
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Espressione genica combinata media dei geni che promuovono il tumore COX-2
Lasso di tempo: 7 settimane
|
Espressione genica combinata media dei geni che promuovono il tumore COX-2, in campioni prelevati dopo il trattamento
|
7 settimane
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Linfociti infiltranti il tumore post-trattamento (TIL)
Lasso di tempo: 7 settimane
|
Linfociti infiltranti il tumore post-trattamento (TIL) valutati da IHC utilizzando una metodologia standardizzata (Salgado et al., 2015)
|
7 settimane
|
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Espressione genica combinata media degli elementi del denominatore del rapporto COX-2
Lasso di tempo: 7 settimane
|
Espressione genica combinata media degli elementi del denominatore del rapporto COX-2, in campioni prelevati dopo il trattamento.
|
7 settimane
|
|
Il rapporto COX-2 post-trattamento
Lasso di tempo: 7 settimane
|
Il rapporto COX-2 post-trattamento (un rapporto dell'espressione media di 9 geni promotori del tumore e 15 geni inibitori del tumore)
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7 settimane
|
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Sicurezza e tollerabilità valutate da AE e SAE di grado 3-4
Lasso di tempo: 7 settimane
|
Sicurezza e tollerabilità valutate da AE e SAE di grado 3-4.
Inoltre, eventi avversi di tossicità renale di grado 2 (aumento della creatinina) e eventi avversi di tossicità gastrointestinale di grado 2 (perforazione duodenale, dispepsia, emorragia esofagea, disfagia, dolore esofageo, perforazione esofagea, esofagite).
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7 settimane
|
Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Anne Armstrong, The Christie NHS Foundation Trust
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Anticipato)
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie della pelle
- Neoplasie
- Neoplasie per sede
- Malattie del seno
- Neoplasie mammarie
- Neoplasie mammarie triplo negativo
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti del sistema nervoso periferico
- Inibitori enzimatici
- Analgesici
- Agenti del sistema sensoriale
- Agenti antinfiammatori, non steroidei
- Analgesici, non narcotici
- Agenti antinfiammatori
- Agenti antireumatici
- Agenti fibrinolitici
- Agenti modulanti la fibrina
- Inibitori dell'aggregazione piastrinica
- Inibitori della ciclossigenasi
- Antipiretici
- Agenti antineoplastici
- Agenti gastrointestinali
- Agenti antineoplastici, immunologici
- Agenti anti-ulcera
- Aspirina
- Dexlansoprazolo
- Lansoprazolo
- Avelumab
- Inibitori della pompa protonica
Altri numeri di identificazione dello studio
- CFT/sp123
- 2018-004121-80 (Numero EudraCT)
- 16_DOG02_289 (Altro identificatore: Sponsor Local Identifier)
- 017NovCC1079 (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: Breast Cancer Now)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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