제1형 고셔병 환자를 위한 암브록솔 요법 및 효소 대체 요법에 대한 차선 반응

소개:

문제 설명:

효소 대체 요법(ERT)은 고셔병(GD) 환자의 임상 증상과 삶의 질에 상당한 영향을 미칩니다. 치료의 목표는 주로 혈소판, 헤모글로빈, 비장, 간, 뼈 및 어린이의 성장 매개변수에 중점을 둡니다.

ERT는 대부분 1형 GD 환자에게 효과적입니다. 여전히 일부 환자는 치료 목표의 정상화 또는 거의 정상화를 달성하지 못합니다 . Glucosylsphingosine(LysoGb1)은 가장 특이적이고 민감하므로 아마도 현재 사용 가능한 최고의 GD 바이오마커일 것입니다. LysoGB1 < 140 ng/ml의 수준은 제어된 GD(개인 커뮤니케이션)에 대한 마커로 간주됩니다.

GD 환자는 또한 기능 장애를 유발하고 삶의 질에 악영향을 미치는 만성 피로를 경험할 수 있습니다. FSS(피로 심각도 척도)는 9개 항목 도구입니다. 각 항목은 1에서 7까지의 척도로 점수가 매겨지며 평균 점수가 4 이상이면 심각한 피로를 나타내는 것으로 간주됩니다. GD 환자는 ERT를 시작한 후 6개월 이내에 피로가 개선되며 상당한 개선을 보이는 첫 번째 증상 중 하나일 수 있습니다. FSS를 사용하여 피로와 ERT 시간 사이에 연관성이 확인되지 않았습니다(P = 0.57). 1형 GD 환자와 의사를 대상으로 한 설문 조사에서 환자는 다른 질병 매개변수보다 피로에 더 큰 중요성을 부여한 반면, 의사는 내장 및 혈액학적 질병 증상의 객관적인 측정에 더 중점을 두었습니다.

B. 약리학적 보호자:

GD의 근본적인 병리학은 조직 대식세포에서 글루코실세라마이드의 리소좀 축적 때문만은 아닙니다. ERT의 영향을 받지 않는 추가적인 질병 징후로 이어질 수 있는 더 넓은 스펙트럼의 리소좀 기능 장애와 다양한 세포 내 및 분자 변화가 있습니다. 특히, ER 스트레스, 언폴딩 단백질 반응(UPR) 및 초기 ER 관련 분해(ERAD)를 유발하는 소포체(ER) 내의 돌연변이 글루코세레브로시다아제의 보유. 이러한 ER 관련 변화는 ER에서 잘못 접힌 단백질을 부분적으로 제거하여 ER 스트레스를 완화하고 ERAD를 피하고 결과적인 합병증을 예방할 수 있는 약리학적 샤페론 사용의 근거입니다. 약리학적 샤페론은 리소좀에서 효소를 안정화시켜 글루코세레브로시다제 활성을 증가시킵니다.

C. 검사할 요법:

많은 시장에서 구할 수 있는 처방전 없이 구입할 수 있는 진해제인 Ambroxol hydrochloride가 흥미로운 약리학적 보호자로 확인되었습니다. 점액 용해 작용 외에도 ambroxol은 항산화 및 항염 작용을 합니다. 중요한 것은 암브록솔 요법이 신생아 호흡곤란 증후군 예방을 위해 임산부에게 주어졌을 때 안전한 것으로 밝혀졌다는 것입니다. 유형 1 및 유형 2 GD 환자로부터 유래된 피부 섬유아세포에서, 암브록솔은 독성이 낮은 여러 돌연변이 글루코세레브로시다제 변이체의 리소좀 분획 및 효소 활성을 모두 증가시킨다. 유형 I-III GD 환자의 인간 유도 만능 줄기 세포 대식세포를 암브록솔과 함께 배양하면 GD 대식세포의 비정상적인 표현형이 수정되었습니다. 소분자 샤페론을 가진 Ambroxol은 건강한 비인간 영장류에서 혈뇌 장벽을 통과하고 뇌 글루코세레브로시다제 활성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. Drosophila 신경병증 모델에서 ambroxol은 ER 스트레스 감소를 통해 신경병증 표현형을 완화하는 것으로 나타났습니다 ].

연구자들은 개념 증명을 제공하고/하거나 대규모 임상 시험에 대한 ambroxol의 적합성 [29] . 이스라엘 보건부는 양식 29c를 사용하여 오프라벨 사용을 위한 암브록솔을 처방했습니다. 12명의 환자에게 6개월 동안 매일 75mg의 암브록솔 2캡슐을 투여했습니다. 1명의 환자는 과민 반응 때문에, 1명은 선택적인 비장 절제술 때문에 중단했습니다. 측정된 질병 매개변수에서 임상적으로 관련된 악화를 경험한 환자는 없었습니다. 한 환자는 기준선에 비해 강력한 반응을 달성했습니다: +16.2% 헤모글로빈; +32.9% 혈소판; -2.8% 간 부피; 및 -14.4% 비장 용적. 추가 6개월 동안 암브록솔을 계속 투여하기로 선택한 3명의 환자: 헤모글로빈 수치와 간 부피는 상대적으로 안정적이었지만 위의 환자에서 혈소판 수는 더 증가했고(기준선에서 +52.6%) 비장 부피는 세 환자 모두에서 더 감소했습니다(-6.4 %, 기준선 대비 -18.6% 및 -23.4%) . 보다 최근에는 ambroxol에 대한 파일럿 연구가 5명의 신경병성 GD 환자에게 효소 대체 요법과 함께 수행되었습니다[30]. 고용량 경구 Ambroxol은 임상 및 실험실 활동 징후로 안전성과 내약성이 우수했습니다.

따라서 시판되는 경구용 약물인 ambroxol은 잠재적인 질병 특이 효능이 있는 GD 환자에게 안전한 선택이 될 수 있으며 고용량 및 위약 대조 설계를 사용하는 임상 시험으로 확대되어야 합니다[31]. 조사관은 유형 1 GD 및 ERT에 대한 최적 반응이 아닌 환자에 대한 2상 연구로 시작할 것을 제안합니다. 또한 조사관은 현재 ambroxol(연구 중단)을 받고 있는 GD 환자의 국제 등록부를 열 계획입니다.