Terapia con ambroxol para pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 y respuesta subóptima a la terapia de reemplazo enzimático

Introducción:

Descripción del problema:

La terapia de reemplazo enzimático (ERT) tiene un impacto significativo en las manifestaciones clínicas y la calidad de vida de los pacientes con enfermedad de Gaucher (EG) . Los objetivos de la terapia se centran principalmente en las plaquetas, la hemoglobina, el bazo, el hígado, los huesos y los parámetros de crecimiento de los niños.

La ERT es más eficaz en pacientes con EG tipo 1; todavía algunos pacientes no logran la normalización o cerca de la normalización de los objetivos terapéuticos. La glucosilesfingosina (LysoGb1) es la más específica y sensible y, por lo tanto, es probablemente el mejor biomarcador de EG actualmente disponible. Un nivel de LysoGB1 < 140 ng/ml se considera un marcador de GD controlado (comunicación personal).

Los pacientes con GD también pueden experimentar fatiga crónica que causa discapacidad funcional y afecta negativamente la calidad de vida. La escala de severidad de la fatiga (FSS) es una herramienta de 9 ítems; cada elemento se puntúa en una escala del 1 al 7, y se considera que una puntuación media de 4 o más representa fatiga significativa. Los pacientes con EG tienen mejoras en la fatiga dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la ERT, y puede ser uno de los primeros síntomas en mostrar una mejora significativa. Usando el FSS, no se identificó asociación entre la fatiga y el tiempo en ERT (P = 0,57). En una encuesta de pacientes con EG tipo 1 y médicos, los pacientes atribuyeron mayor importancia a la fatiga que a otros parámetros de la enfermedad, mientras que los médicos pusieron más énfasis en las medidas objetivas de las manifestaciones viscerales y hematológicas de la enfermedad.

B. Acompañantes farmacológicos:

La patología subyacente en la EG no se debe únicamente a la acumulación lisosomal de glucosilceramida en los macrófagos tisulares. Existe un espectro más amplio de disfunción lisosomal y varios cambios intracelulares y moleculares que podrían dar lugar a manifestaciones adicionales de la enfermedad que no se ven afectadas por la ERT. En particular, la retención de la glucocerebrosidasa mutante dentro del retículo endoplásmico (ER) que causa estrés en el ER, respuesta proteica de despliegue (UPR) y degradación temprana asociada al ER (ERAD). Estos cambios relacionados con la sala de emergencias son la razón fundamental detrás del uso de chaperonas farmacológicas que son capaces de eliminar parcialmente las proteínas mal plegadas de la sala de emergencias, aliviando así el estrés de la sala de emergencias, evitando la ERAD y previniendo las complicaciones consiguientes. Las chaperonas farmacológicas aumentan la actividad de la glucocerebrosidasa al estabilizar la enzima en el lisosoma.

C. La Terapia a Examinar:

El clorhidrato de ambroxol, un antitusivo de venta libre disponible en muchos mercados, se identificó como un chaperón farmacológico interesante. Además de una acción mucolítica, el ambroxol tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Es importante destacar que la terapia con ambroxol resultó segura cuando se administró a mujeres embarazadas para la prevención del síndrome de dificultad respiratoria neonatal. En fibroblastos de piel derivados de pacientes con GD tipo 1 y tipo 2, el ambroxol aumenta tanto la fracción lisosomal como la actividad enzimática de varias variantes mutantes de glucocerebrosidasa con baja toxicidad. La incubación de macrófagos de células madre pluripotentes inducidas por humanos de pacientes con EG tipo I-III con ambroxol corrigió los fenotipos anormales de los macrófagos de EG. Ambroxol, tiene una molécula pequeña de chaperona, se ha demostrado en primates no humanos sanos que cruza la barrera hematoencefálica y aumenta la actividad de la glucocerebrosidasa cerebral. En el modelo neuropático de Drosophila, se demostró que el ambroxol alivia el fenotipo neuropático al reducir el estrés del RE].

Los investigadores han realizado un estudio piloto para probar la tolerabilidad y la eficacia del ambroxol como acompañante farmacológico en pacientes con EG tipo 1 sintomática que presentan parámetros medibles de la enfermedad pero que no reciben ERT con el fin de proporcionar una prueba de concepto y/o determinar la idoneidad de ambroxol para un ensayo clínico más amplio [29] . Se empleó el Formulario 29c del Ministerio de Salud de Israel para prescribir ambroxol para uso no indicado en la etiqueta. A 12 pacientes se les dispensaron 2 cápsulas de 75 mg de ambroxol al día durante 6 meses. Un paciente se retiró debido a una reacción de hipersensibilidad, otro debido a una esplenectomía electiva. Ningún paciente experimentó un deterioro clínicamente relevante en los parámetros de la enfermedad medidos. Un paciente logró una respuesta sólida en relación con el valor inicial: +16,2 % de hemoglobina; +32,9% plaquetas; -2,8% volumen hepático; y -14,4% volumen del bazo. Tres pacientes eligieron continuar con ambroxol durante otros 6 meses: los niveles de hemoglobina y los volúmenes hepáticos se mantuvieron relativamente estables, pero los recuentos de plaquetas aumentaron aún más en el paciente anterior (+52,6 % desde el inicio) y los volúmenes del bazo disminuyeron aún más en los tres pacientes (-6,4 %). %, -18,6 % y -23,4 % desde el inicio) . Más recientemente, se realizó un estudio piloto de ambroxol en cinco pacientes con EG neuronopática en combinación con terapia de reemplazo enzimático [30]. Ambroxol oral en dosis altas tuvo buena seguridad y tolerabilidad con signos clínicos y de laboratorio de actividad.

Por lo tanto, el ambroxol, un fármaco oral disponible en el mercado, puede ser una opción segura para los pacientes con EG con una eficacia potencial específica de la enfermedad y debe expandirse a un ensayo clínico que utilice dosis más altas y un diseño controlado con placebo [31]. Los investigadores proponen comenzar con un estudio de fase II para pacientes con EG tipo 1 y respuesta subóptima a la ERT. Además, los investigadores planean abrir un registro internacional de pacientes con EG que actualmente reciben ambroxol (fuera del estudio).