Ambroxolterapi til patienter med Gauchers sygdom type 1 og suboptimal respons på enzymerstatningsterapi

Introduktion:

Beskrivelse af problemet:

Enzymerstatningsterapi (ERT) har en betydelig indvirkning på de kliniske manifestationer og livskvaliteten hos patienter med Gauchers sygdom (GD). Målene for terapien fokuserer hovedsageligt på blodplader, hæmoglobin, milt, lever, knogler og vækstparametre for børn.

ERT er mest effektivt hos patienter med type 1 GD; stadig opnår nogle patienter ikke normalisering eller nær normalisering af de terapeutiske mål. Glucosylsphingosin (LysoGb1) er den mest specifikke og følsomme, og er derfor sandsynligvis den bedst tilgængelige GD-biomarkør. Et niveau af LysoGB1 < 140 ng/ml betragtes som en markør for kontrolleret GD (personlig kommunikation).

Patienter med GD kan også opleve kronisk træthed, der forårsager funktionsnedsættelse og påvirker livskvaliteten negativt. Fatigue severity scale (FSS) er et værktøj med 9 elementer; hvert element bedømmes på en skala fra 1 til 7, hvor en gennemsnitlig score på 4 eller højere anses for at repræsentere betydelig træthed. Patienter med GD har forbedringer i træthed inden for 6 måneder efter opstart af ERT, og at det kan være blandt de første symptomer, der viser signifikant forbedring. Ved brug af FSS blev der ikke identificeret nogen sammenhæng mellem træthed og tid på ERT (P = 0,57). I en undersøgelse af patienter med type 1 GD og læger tillagde patienterne større betydning for træthed end andre sygdomsparametre, mens læger lagde mere vægt på objektive mål for viscerale og hæmatologiske sygdomsmanifestationer.

B. Farmakologiske ledsagere:

Den underliggende patologi i GD skyldes ikke kun den lysosomale akkumulering af glucosylceramid i vævsmakrofagerne. Der er et bredere spektrum af lysosomal dysfunktion og forskellige intracellulære og molekylære ændringer, der kan føre til yderligere sygdomsmanifestationer, som ikke påvirkes af ERT. Især tilbageholdelsen af ​​den mutante glucocerebrosidase i det endoplasmatiske reticulum (ER), som forårsager ER-stress, udfoldende proteinrespons (UPR) og tidlig ER-associeret nedbrydning (ERAD). Disse ER-relaterede ændringer er rationalet bag brugen af ​​farmakologiske chaperoner, som er i stand til delvist at fjerne de fejlfoldede proteiner fra ER og derved lindre ER-stress, undgå ERAD og forhindre deraf følgende komplikationer. Farmakologiske chaperoner øger glucocerebrosidaseaktiviteten ved at stabilisere enzymet i lysosomet.

C. Terapien, der skal undersøges:

Ambroxolhydrochlorid, et hostestillende håndkøbsmiddel tilgængeligt på mange markeder, blev identificeret som en interessant farmakologisk chaperon. Ud over en mukolytisk virkning har ambroxol antioxidante og antiinflammatoriske egenskaber. Det er vigtigt, at ambroxolbehandling blev fundet sikker, når den blev givet til gravide kvinder til forebyggelse af neonatalt respiratorisk distress-syndrom. I hudfibroblaster afledt af type 1 og type 2 GD patienter øger ambroxol både den lysosomale fraktion og den enzymatiske aktivitet af adskillige mutante glucocerebrosidasevarianter med lav toksicitet. Inkubation af humane inducerede pluripotente stamcelle-makrofager fra patienter med type I-III GD med ambroxol korrigerede de unormale fænotyper af GD-makrofager. Ambroxol, har en lille molekyle-chaperon, har vist sig i raske ikke-menneskelige primater at krydse blod-hjerne-barrieren og øge hjernens glucocerebrosidaseaktivitet. I Drosophila neuropatisk model blev ambroxol vist at lindre den neuronopatiske fænotype ved at reducere ER-stress].

Efterforskerne har udført et pilotstudie for at teste tolerabiliteten og effektiviteten af ​​ambroxol som en farmakologisk chaperon hos patienter med symptomatisk type 1 GD, som viser sig med målbare sygdomsparametre, men som ikke modtager ERT, for at kunne bevise konceptet og/eller fastslå ambroxols egnethed til et større klinisk forsøg [29]. Det israelske sundhedsministerium Form 29c blev ansat til at ordinere ambroxol til off-label brug. Tolv patienter fik udleveret 2 kapsler á 75 mg ambroxol dagligt i 6 måneder. En patient trak sig tilbage på grund af en overfølsomhedsreaktion, en på grund af elektiv splenektomi. Ingen patient oplevede klinisk relevant forringelse af de målte sygdomsparametre. En patient opnåede et robust respons i forhold til baseline: +16,2 % hæmoglobin; +32,9% blodplader; -2,8% levervolumen; og -14,4 % miltvolumen. Tre patienter valgte at fortsætte på ambroxol i yderligere 6 måneder: hæmoglobinniveauer og levervolumener var relativt stabile, men trombocyttallet steg yderligere hos ovennævnte patient (+52,6 % fra baseline), og miltvolumen faldt yderligere hos alle tre patienter (-6,4) %, -18,6 % og -23,4 % fra baseline). For nylig blev et pilotstudie af ambroxol udført i fem patienter med neuronopatisk GD i kombination med enzymerstatningsterapi [30]. Højdosis oral Ambroxol havde god sikkerhed og tolerabilitet med kliniske og laboratoriemæssige tegn på aktivitet.

Ambroxol, et oralt tilgængeligt lægemiddel på markedet, kan således være en sikker mulighed for GD-patienter med potentiel sygdomsspecifik effekt og bør udvides til et klinisk forsøg med højere doser og placebokontrolleret design [31]. Efterforskerne foreslår at starte med et fase II studie for patienter med type 1 GD og suboptimal respons på ERT. Derudover planlægger efterforskerne at åbne et internationalt register over patienter med GD, der i øjeblikket modtager ambroxol (off-studie).