Ambroksolihoito potilaille, joilla on tyypin 1 Gaucherin tauti ja jotka eivät saa optimaalista vastetta entsyymikorvaushoitoon

Esittely:

Ongelman kuvaus:

Entsyymikorvaushoidolla (ERT) on merkittävä vaikutus Gaucherin tautia (GD) sairastavien potilaiden kliinisiin oireisiin ja elämänlaatuun. Hoidon tavoitteet keskittyvät pääasiassa verihiutaleisiin, hemoglobiiniin, pernaan, maksaan, luihin ja lasten kasvuparametreihin.

ERT on enimmäkseen tehokas potilailla, joilla on tyypin 1 GD; silti jotkut potilaat eivät saavuta terapeuttisten tavoitteiden normalisoitumista tai lähes normalisoitumista. Glukosyylisfingosiini (LysoGb1) on spesifisin ja herkin, ja siksi luultavasti paras tällä hetkellä saatavilla oleva GD-biomarkkeri. LysoGB1:n tasoa < 140 ng/ml pidetään kontrolloidun GD:n (henkilökohtaisen viestinnän) merkkinä.

GD-potilaat voivat myös kokea kroonista väsymystä, joka aiheuttaa toimintakyvyttömyyden ja vaikuttaa haitallisesti elämänlaatuun. Väsymysasteikko (FSS) on 9-kohdan työkalu; jokainen kohta pisteytetään asteikolla 1-7, ja keskimääräinen pistemäärä 4 tai korkeampi katsotaan merkitsevän merkittävää väsymystä. GD-potilaiden väsymys on parantunut 6 kuukauden kuluessa ERT-hoidon aloittamisesta, ja se voi olla ensimmäisten oireiden joukossa, jotka osoittavat merkittävää paranemista. FSS:ää käyttämällä ei havaittu yhteyttä väsymyksen ja ERT-ajan välillä (P = 0,57). Tyypin 1 GD:tä sairastavilla potilailla ja lääkäreillä tehdyssä tutkimuksessa potilaat pitivät väsymystä tärkeämpänä kuin muut sairauden parametrit, kun taas lääkärit painottivat enemmän sisäelinten ja hematologisten sairauksien ilmenemismuotojen objektiivisia mittareita.

B. Farmakologiset saattajat:

GD:n taustalla oleva patologia ei johdu pelkästään glukosyyliseramidin lysosomaalisesta kertymisestä kudosmakrofageihin. On olemassa laajempi kirjo lysosomaalisia toimintahäiriöitä ja erilaisia ​​solunsisäisiä ja molekyylimuutoksia, jotka voivat johtaa muihin sairauden ilmenemismuotoihin, joihin ERT ei vaikuta. Erityisesti mutanttiglukoserebrosidaasin retentio endoplasmisessa retikulumissa (ER), joka aiheuttaa ER-stressiä, unfolding-proteiinivasteen (UPR) ja varhaisen ER:hen liittyvän hajoamisen (ERAD). Nämä ER:hen liittyvät muutokset ovat syynä farmakologisten chaperonien käytölle, sillä ne pystyvät osittain poistamaan väärin laskostuneet proteiinit ER:stä, mikä lievittää ER-stressiä, välttää ERAD:n ja estää komplikaatioita. Farmakologiset kaperonit lisäävät glukoserebrosidaasiaktiivisuutta stabiloimalla entsyymiä lysosomissa.

C. Tutkittava terapia:

Ambroksolihydrokloridi, monilla markkinoilla saatavilla oleva reseptivapaa yskänlääke, tunnistettiin kiinnostavaksi farmakologiseksi kaperoniksi. Mukolyyttisen vaikutuksen lisäksi ambroksolilla on antioksidantteja ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia. Tärkeää on, että ambroksolihoito todettiin turvalliseksi, kun sitä annettiin raskaana oleville naisille vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän ehkäisyyn. Tyypin 1 ja tyypin 2 GD-potilaista peräisin olevissa ihofibroblasteissa ambroksoli lisää sekä lysosomaalista fraktiota että useiden mutanttien glukoserebrosidaasivarianttien entsymaattista aktiivisuutta, joilla on alhainen toksisuus. Ihmisen indusoimien pluripotenttien kantasolumakrofagien inkubointi potilailta, joilla oli tyypin I-III GD, ambroksolilla korjasi GD-makrofagien epänormaalit fenotyypit. Ambroksolilla on pienimolekyylinen kaperoni, jonka on osoitettu terveillä kädellisillä ylittävän veri-aivoesteen ja lisäävän aivojen glukoserebrosidaasiaktiivisuutta. Drosophilan neuropaattisessa mallissa ambroksolin osoitettiin lievittävän neuronopaattista fenotyyppiä vähentämällä ER-stressiä].

Tutkijat ovat suorittaneet pilottitutkimuksen testatakseen ambroksolin siedettävyyttä ja tehokkuutta farmakologisena apuvälineenä potilailla, joilla on oireinen, tyypin 1 GD ja joilla on mitattavissa olevia sairausparametreja, mutta jotka eivät saa ERT:tä voidakseen todistaa käsitteen ja/tai varmistaakseen ambroksolin soveltuvuus laajempaan kliiniseen tutkimukseen [29] . Israelin terveysministeriön lomake 29c määräsi ambroksolia etiketin ulkopuoliseen käyttöön. Kahdelletoista potilaalle jaettiin 2 kapselia 75 mg ambroksolia päivittäin 6 kuukauden ajan. Yksi potilas vetäytyi yliherkkyysreaktion vuoksi ja yksi elektiivisen pernan poiston vuoksi. Yhdelläkään potilaalla ei havaittu kliinisesti merkittävää mitattujen sairausparametrien heikkenemistä. Yksi potilas saavutti vankan vasteen verrattuna lähtötilanteeseen: +16,2 % hemoglobiini; +32,9 % verihiutaleita; -2,8 % maksan tilavuudesta; ja -14,4 % pernan tilavuudesta. Kolme potilasta päätti jatkaa ambroksolihoitoa vielä kuudeksi kuukaudeksi: hemoglobiinitasot ja maksan tilavuus olivat suhteellisen vakaat, mutta verihiutaleiden määrä nousi entisestään yllä mainitulla potilaalla (+52,6 % lähtötasosta) ja pernan tilavuus pieneni edelleen kaikilla kolmella potilaalla (-6,4). %, -18,6 % ja -23,4 % lähtötasosta) . Äskettäin tehtiin pilottitutkimus ambroksolista viidellä potilaalla, joilla oli neuronopaattinen GD yhdistettynä entsyymikorvaushoitoon [30]. Suuriannoksisella oraalisella Ambroxolilla oli hyvä turvallisuus ja siedettävyys kliinisillä ja laboratoriotutkimuksilla.

Näin ollen ambroksoli, markkinoilla oleva suun kautta otettava lääke, voi olla turvallinen vaihtoehto GD-potilaille, joilla on potentiaalista sairauskohtaista tehoa, ja se tulisi laajentaa kliiniseksi tutkimukseksi, jossa käytetään suurempia annoksia ja lumekontrolloitua suunnittelua [31]. Tutkijat ehdottavat, että aloitetaan vaiheen II tutkimuksella potilailla, joilla on tyypin 1 GD ja joiden vaste ERT:lle ei ole optimaalinen. Lisäksi tutkijat aikovat avata kansainvälisen rekisterin GD-potilaista, jotka saavat tällä hetkellä ambroksolia (poistutkimus).