Terapia ambroksolem u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 i suboptymalną odpowiedzią na enzymatyczną terapię zastępczą

Wstęp:

Opis problemu:

Enzymatyczna terapia zastępcza (ERT) wywiera istotny wpływ na objawy kliniczne i jakość życia pacjentów z chorobą Gauchera (GD). Cele terapii koncentrują się głównie na płytkach krwi, hemoglobinie, śledzionie, wątrobie, kościach oraz parametrach wzrostu dzieci.

ERT jest najbardziej skuteczna u pacjentów z GD typu 1; nadal niektórzy pacjenci nie osiągają normalizacji lub bliskiej normalizacji celów terapeutycznych. Glukozylosfingozyna (LysoGb1) jest najbardziej specyficzna i czuła, a zatem prawdopodobnie najlepszym obecnie dostępnym biomarkerem GD. Poziom LysoGB1 < 140 ng/ml jest uważany za marker kontrolowanej GD (komunikacja osobista).

Pacjenci z GD mogą również doświadczać chronicznego zmęczenia, które powoduje niepełnosprawność funkcjonalną i niekorzystnie wpływa na jakość życia. Skala nasilenia zmęczenia (FSS) to narzędzie składające się z 9 pozycji; każdy element jest oceniany w skali od 1 do 7, przy czym średni wynik 4 lub wyższy uważa się za reprezentujący znaczne zmęczenie. Pacjenci z GD mają poprawę zmęczenia w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia ERT i może to być jeden z pierwszych objawów wykazujących znaczną poprawę. Korzystając z FSS, nie zidentyfikowano związku między zmęczeniem a czasem na ERT (P = 0,57). W ankiecie przeprowadzonej wśród pacjentów z GD typu 1 i lekarzy, pacjenci przywiązywali większą wagę do zmęczenia niż do innych parametrów choroby, podczas gdy lekarze kładli większy nacisk na obiektywne pomiary objawów choroby trzewnej i hematologicznej.

B. Chaperony farmakologiczne:

Patologia leżąca u podstaw GD wynika nie tylko z lizosomalnej akumulacji glukozyloceramidu w makrofagach tkankowych. Istnieje szersze spektrum dysfunkcji lizosomów i różnych zmian wewnątrzkomórkowych i molekularnych, które mogą prowadzić do dodatkowych objawów chorobowych, na które ERT nie ma wpływu. W szczególności zatrzymanie zmutowanej glukocerebrozydazy w retikulum endoplazmatycznym (ER), które powoduje stres ER, odpowiedź rozwijającego się białka (UPR) i wczesną degradację związaną z ER (ERAD). Te zmiany związane z ER są uzasadnieniem stosowania farmakologicznych białek opiekuńczych, które są zdolne do częściowego usuwania nieprawidłowo sfałdowanych białek z ER, łagodząc w ten sposób stres ER, unikając ERAD i zapobiegając powikłaniom. Chaperony farmakologiczne zwiększają aktywność glukocerebrozydazy poprzez stabilizację enzymu w lizosomie.

C. Terapia do zbadania:

Chlorowodorek ambroksolu, dostępny bez recepty lek przeciwkaszlowy dostępny na wielu rynkach, został zidentyfikowany jako interesujący farmakologiczny chaperon. Oprócz działania mukolitycznego ambroksol ma właściwości przeciwutleniające i przeciwzapalne. Co ważne, terapia ambroksolem została uznana za bezpieczną, gdy była podawana kobietom w ciąży w celu zapobiegania zespołowi niewydolności oddechowej noworodków. W fibroblastach skóry pochodzących od pacjentów z GD typu 1 i typu 2 ambroksol zwiększa zarówno frakcję lizosomalną, jak i aktywność enzymatyczną kilku zmutowanych wariantów glukocerebrozydazy o niskiej toksyczności. Inkubacja indukowanych przez człowieka makrofagów pluripotencjalnych komórek macierzystych od pacjentów z GD typu I-III z ambroksolem skorygowała nieprawidłowe fenotypy makrofagów GD. Wykazano, że ambroksol, mający małą cząsteczkę opiekuńczą, przekracza barierę krew-mózg u zdrowych naczelnych innych niż ludzie i zwiększa aktywność glukocerebrozydazy mózgowej. W neuropatycznym modelu Drosophila wykazano, że ambroksol łagodzi fenotyp neuropatyczny poprzez zmniejszanie stresu ER].

Badacze przeprowadzili badanie pilotażowe, aby sprawdzić tolerancję i skuteczność ambroksolu jako farmakologicznego opiekuna u pacjentów z objawową GD typu 1, u których występują mierzalne parametry choroby, ale nie otrzymują ERT, w celu udowodnienia słuszności koncepcji i/lub ustalenia przydatność ambroksolu do większego badania klinicznego [29]. Formularz 29c izraelskiego Ministerstwa Zdrowia został zatrudniony do przepisania ambroksolu do użytku poza wskazaniami. Dwunastu pacjentom podawano 2 kapsułki po 75 mg ambroksolu dziennie przez 6 miesięcy. Jeden pacjent wycofał się z powodu reakcji nadwrażliwości, jeden z powodu planowej splenektomii. Żaden pacjent nie doświadczył klinicznie istotnego pogorszenia mierzonych parametrów choroby. Jeden pacjent uzyskał silną odpowiedź w stosunku do wartości wyjściowej: +16,2% hemoglobiny; +32,9% płytek krwi; -2,8% objętości wątroby; i -14,4% objętości śledziony. Trzech pacjentów zdecydowało się kontynuować przyjmowanie ambroksolu przez kolejne 6 miesięcy: poziomy hemoglobiny i objętość wątroby były względnie stabilne, ale u powyższego pacjenta nastąpił dalszy wzrost liczby płytek krwi (+52,6% w stosunku do wartości początkowej), a objętość śledziony uległa dalszemu zmniejszeniu u wszystkich trzech pacjentów (-6,4 %, -18,6% i -23,4% od wartości wyjściowej). Niedawno przeprowadzono pilotażowe badanie ambroksolu u pięciu pacjentów z neuropatyczną GD w połączeniu z enzymatyczną terapią zastępczą [30]. Wysokie dawki doustnego ambroksolu były bezpieczne i dobrze tolerowane z klinicznymi i laboratoryjnymi oznakami aktywności.

Tak więc ambroksol, doustny lek dostępny na rynku, może być bezpieczną opcją dla pacjentów z GD z potencjalną skutecznością specyficzną dla choroby i powinien zostać rozszerzony do badania klinicznego z zastosowaniem wyższych dawek i projektu kontrolowanego placebo [31]. Badacze proponują rozpoczęcie badania fazy II u pacjentów z GD typu 1 i suboptymalną odpowiedzią na ERT. Ponadto badacze planują otwarcie międzynarodowego rejestru pacjentów z GD obecnie otrzymujących ambroksol (poza badaniem).