Ambroxol-Therapie für Patienten mit Typ-1-Gaucher-Krankheit und suboptimalem Ansprechen auf eine Enzymersatztherapie

Einführung:

Beschreibung des Problems:

Die Enzymersatztherapie (ERT) hat einen signifikanten Einfluss auf die klinischen Manifestationen und die Lebensqualität von Patienten mit Gaucher-Krankheit (GD) . Die Therapieziele konzentrieren sich hauptsächlich auf Blutplättchen, Hämoglobin, Milz, Leber, Knochen und Wachstumsparameter für Kinder.

ERT ist am wirksamsten bei Patienten mit Typ-1-GD; Dennoch erreichen einige Patienten keine Normalisierung oder nahezu Normalisierung der therapeutischen Ziele . Glucosylsphingosin (LysoGb1) ist der spezifischste und empfindlichste und daher wahrscheinlich der beste derzeit verfügbare GD-Biomarker. Ein LysoGB1-Spiegel < 140 ng/ml gilt als Marker für eine kontrollierte GD (persönliche Mitteilung).

Patienten mit GD können auch an chronischer Erschöpfung leiden, die zu Funktionseinschränkungen führt und die Lebensqualität beeinträchtigt. Die Fatigue Severity Scale (FSS) ist ein 9-Punkte-Tool; Jeder Punkt wird auf einer Skala von 1 bis 7 bewertet, wobei eine mittlere Punktzahl von 4 oder höher als signifikante Ermüdung gilt . Patienten mit GD haben innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der ERT eine Verbesserung der Müdigkeit und dass dies zu den ersten Symptomen gehören kann, die eine signifikante Verbesserung zeigen. Unter Verwendung des FSS wurde kein Zusammenhang zwischen Ermüdung und Zeit bei ERT festgestellt (p = 0,57). In einer Umfrage unter Patienten mit Typ-1-GD und Ärzten maßen die Patienten der Ermüdung eine größere Bedeutung zu als anderen Krankheitsparametern, während die Ärzte mehr Wert auf objektive Messungen der viszeralen und hämatologischen Krankheitsmanifestationen legten.

B. Pharmakologische Begleitpersonen:

Die zugrunde liegende Pathologie bei GD ist nicht nur auf die lysosomale Akkumulation von Glucosylceramid in den Gewebemakrophagen zurückzuführen. Es gibt ein breiteres Spektrum an lysosomaler Dysfunktion und verschiedenen intrazellulären und molekularen Veränderungen, die zu zusätzlichen Krankheitsmanifestationen führen könnten, die von ERT nicht beeinflusst werden. Insbesondere die Retention der mutierten Glucocerebrosidase im endoplasmatischen Retikulum (ER), die ER-Stress, Unfolding Protein Response (UPR) und frühen ER-assoziierten Abbau (ERAD) verursacht. Diese ER-bezogenen Veränderungen sind der Grund für die Verwendung von pharmakologischen Chaperonen, die in der Lage sind, die fehlgefalteten Proteine ​​teilweise aus dem ER zu entfernen, wodurch ER-Stress gelindert, ERAD vermieden und Folgekomplikationen verhindert werden. Pharmakologische Chaperone erhöhen die Glucocerebrosidase-Aktivität, indem sie das Enzym im Lysosom stabilisieren.

C. Die zu untersuchende Therapie:

Ambroxolhydrochlorid, ein rezeptfreies Antitussivum, das in vielen Märkten erhältlich ist, wurde als interessantes pharmakologisches Chaperon identifiziert. Neben einer schleimlösenden Wirkung hat Ambroxol antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften. Wichtig ist, dass die Ambroxol-Therapie als sicher befunden wurde, wenn sie schwangeren Frauen zur Vorbeugung des neonatalen Atemnotsyndroms verabreicht wurde. In Hautfibroblasten von Typ-1- und Typ-2-GD-Patienten erhöht Ambroxol sowohl die lysosomale Fraktion als auch die enzymatische Aktivität mehrerer mutanter Glucocerebrosidase-Varianten mit geringer Toxizität. Die Inkubation humaner induzierter pluripotenter Stammzellmakrophagen von Patienten mit Typ-I-III-GD mit Ambroxol korrigierte die abnormalen Phänotypen von GD-Makrophagen. Ambroxol, ein niedermolekulares Chaperon, hat bei gesunden nichtmenschlichen Primaten gezeigt, dass es die Blut-Hirn-Schranke überwindet und die Glucocerebrosidase-Aktivität im Gehirn erhöht. Im neuropathischen Drosophila-Modell wurde gezeigt, dass Ambroxol den neuronopathischen Phänotyp durch Verringerung des ER-Stresses lindert.

Die Forscher haben eine Pilotstudie durchgeführt, um die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ambroxol als pharmakologische Begleitperson bei Patienten mit symptomatischer Typ-1-GD zu testen, die sich mit messbaren Krankheitsparametern vorstellen, aber keine ERT erhalten, um den Konzeptnachweis zu erbringen und/oder festzustellen Eignung von Ambroxol für eine größere klinische Studie [29] . Das Formular 29c des israelischen Gesundheitsministeriums wurde verwendet, um Ambroxol für den Off-Label-Gebrauch zu verschreiben. Zwölf Patienten erhielten 6 Monate lang täglich 2 Kapseln mit 75 mg Ambroxol. Ein Patient brach wegen einer Überempfindlichkeitsreaktion ab, einer wegen einer elektiven Splenektomie. Bei keinem Patienten kam es zu einer klinisch relevanten Verschlechterung der gemessenen Krankheitsparameter. Ein Patient erreichte im Vergleich zum Ausgangswert ein robustes Ansprechen: +16,2 % Hämoglobin; +32,9 % Blutplättchen; -2,8 % Lebervolumen; und -14,4 % Milzvolumen. Drei Patienten entschieden sich für weitere 6 Monate mit Ambroxol: Hämoglobinwerte und Lebervolumina waren relativ stabil, aber die Thrombozytenzahlen stiegen bei der oben genannten Patientin weiter an (+52,6 % gegenüber dem Ausgangswert) und die Milzvolumina nahmen bei allen drei Patienten weiter ab (-6,4 %, -18,6 % und -23,4 % vom Ausgangswert). Vor kurzem wurde eine Pilotstudie mit Ambroxol bei fünf Patienten mit neuronopathischer GD in Kombination mit einer Enzymersatztherapie durchgeführt [30]. Hochdosiertes orales Ambroxol hatte eine gute Sicherheit und Verträglichkeit mit klinischen und Labor-Aktivitätszeichen.

Daher kann Ambroxol, ein oral verfügbares Medikament auf dem Markt, eine sichere Option für GD-Patienten mit potenzieller krankheitsspezifischer Wirksamkeit sein und sollte zu einer klinischen Studie mit höheren Dosen und Placebo-kontrolliertem Design ausgeweitet werden [31]. Die Prüfärzte schlagen vor, mit einer Phase-II-Studie für Patienten mit Typ-1-GD und suboptimalem Ansprechen auf ERT zu beginnen. Darüber hinaus planen die Prüfärzte die Eröffnung eines internationalen Registers von Patienten mit GD, die derzeit Ambroxol erhalten (außerhalb der Studie).