1型ゴーシェ病患者に対するアンブロキソール療法と酵素補充療法に対する反応が最適でない患者

序章：

問題の説明:

酵素補充療法 (ERT) は、ゴーシェ病 (GD) 患者の臨床症状と生活の質に大きな影響を与えます。 治療の目標は、主に血小板、ヘモグロビン、脾臓、肝臓、骨、および子供の成長パラメータに焦点を当てています。

ERT は主に 1 型 GD 患者に有効です。それでも一部の患者は、治療標的の正常化またはほぼ正常化を達成していません。 グルコシルスフィンゴシン (LysoGb1) は最も特異的で感度が高いため、おそらく現在利用可能な最高の GD バイオマーカーです。 LysoGB1 < 140 ng/ml のレベルは、制御された GD (個人的なコミュニケーション) のマーカーと見なされます。

GD 患者は、機能障害を引き起こし、生活の質に悪影響を与える慢性疲労も経験する可能性があります。 疲労重症度尺度 (FSS) は 9 項目のツールです。各項目は 1 から 7 までのスケールで採点され、平均スコアが 4 以上の場合、深刻な疲労を表すと見なされます。 GD 患者は、ERT を開始してから 6 か月以内に疲労が改善され、顕著な改善を示す最初の症状の 1 つになる可能性があります。 FSS を使用すると、疲労と ERT の時間との間に関連性は確認されませんでした (P = 0.57)。 タイプ 1 GD の患者と医師の調査では、患者は他の疾患パラメータよりも疲労を重視し、医師は内臓および血液疾患の徴候の客観的測定に重点を置きました。

B. 薬理学的シャペロン:

GD の根底にある病状は、組織マクロファージにおけるグルコシルセラミドのリソソーム蓄積によるものだけではありません。 ERTの影響を受けない追加の疾患症状につながる可能性のある、より広い範囲のリソソーム機能不全とさまざまな細胞内および分子の変化があります。 特に、ＥＲストレス、アンフォールディングタンパク質応答（ＵＰＲ）および早期ＥＲ関連分解（ＥＲＡＤ）を引き起こす小胞体（ＥＲ）内の変異グルコセレブロシダーゼの保持。 これらの小胞体関連の変化は、小胞体から誤って折り畳まれたタンパク質を部分的に除去することができる薬理学的シャペロンの使用の背後にある理論的根拠であり、それによって小胞体ストレスを緩和し、ERADを回避し、結果として生じる合併症を防ぎます。 薬理学的シャペロンは、リソソーム内の酵素を安定化することにより、グルコセレブロシダーゼ活性を高めます。

C. 検討する治療法:

多くの市場で入手可能な市販の鎮咳薬である塩酸アンブロキソールは、興味深い薬理学的シャペロンとして特定されました。 粘液溶解作用に加えて、アンブロキソールには抗酸化作用と抗炎症作用があります。 重要なことに、アンブロキソール療法は、新生児呼吸窮迫症候群の予防のために妊娠中の女性に投与した場合、安全であることが判明しました. 1 型および 2 型 GD 患者に由来する皮膚線維芽細胞では、アンブロキソールはリソソーム画分と、毒性の低いいくつかの変異型グルコセレブロシダーゼ変異体の酵素活性の両方を増加させます。 I-III 型 GD 患者由来のヒト誘導多能性幹細胞マクロファージとアンブロキソールのインキュベーションにより、GD マクロファージの異常な表現型が修正されました。 アンブロキソールは低分子シャペロンを持ち、健康な非ヒト霊長類で血液脳関門を通過し、脳のグルコセレブロシダーゼ活性を高めることが示されています。 ショウジョウバエの神経障害モデルでは、アンブロキソールは小胞体ストレスを軽減することで神経障害の表現型を軽減することが示されました。

研究者らは、概念の証明を提供するため、および/または大規模な臨床試験に対するアンブロキソールの適合性 [29] 。 イスラエル保健省フォーム 29c は、適応外使用のアンブロキソールを処方するために採用されました。 12 人の患者が、毎日 75 mg のアンブロキソール 2 カプセルを 6 か月間投与されました。 1 人の患者は過敏症反応のために中止し、1 人は選択的脾臓摘出術のために中止した。 測定された疾患パラメーターの臨床的に関連する悪化を経験した患者はいませんでした。 1 人の患者は、ベースラインと比較して確実な反応を達成しました。ヘモグロビン +16.2%。 +32.9% 血小板; -2.8% 肝臓容積; -14.4% の脾臓容積。 3 人の患者は、さらに 6 か月間アンブロキソールを継続することを選択しました。ヘモグロビンのレベルと肝臓の容積は比較的安定していましたが、上記の患者では血小板数がさらに増加し​​ (ベースラインから +52.6%)、3 人の患者全員で脾臓の容積がさらに減少しました (-6.4)。 %、ベースラインから -18.6%、および -23.4%) 。 最近では、アンブロキソールのパイロット研究が、酵素補充療法と組み合わせて神経障害性GDの5人の患者で行われました[30]。 高用量の経口アンブロキソールは、安全性と忍容性が良好で、臨床および実験室での活動の兆候が見られました。

したがって、市販されている経口薬であるアンブロキソールは、潜在的な疾患特異的な有効性を備えた GD 患者にとって安全な選択肢である可能性があり、より高い用量とプラセボ対照デザインを使用した臨床試験に拡大する必要があります [31]。 研究者らは、タイプ 1 GD で ERT に対する反応が最適ではない患者を対象とした第 II 相試験から開始することを提案しています。 さらに、研究者らは、現在アンブロキソールを投与されている GD 患者の国際登録を開始する予定です (研究は終了しています)。