Léčba ambroxolem pro pacienty s Gaucherovou chorobou typu 1 a suboptimální odpovědí na enzymatickou substituční terapii

Úvod:

Popis problému:

Enzymová substituční terapie (ERT) významně ovlivňuje klinické projevy a kvalitu života pacientů s Gaucherovou chorobou (GD). Cíle terapie se zaměřují především na krevní destičky, hemoglobin, slezinu, játra, kosti a růstové parametry u dětí.

ERT je většinou účinná u pacientů s GD 1. typu; stále někteří pacienti nedosahují normalizace nebo téměř normalizace terapeutických cílů. Glukosylsfingosin (LysoGb1) je nejspecifičtější a nejcitlivější, a proto je pravděpodobně nejlepším aktuálně dostupným GD biomarkerem. Hladina LysoGB1 < 140 ng/ml je považována za marker řízené GD (osobní komunikace).

Pacienti s GD mohou také pociťovat chronickou únavu, která způsobuje funkční postižení a nepříznivě ovlivňuje kvalitu života. Stupnice závažnosti únavy (FSS) je nástroj s 9 položkami; každá položka je hodnocena na stupnici od 1 do 7, přičemž průměrné skóre 4 nebo vyšší se považuje za výraznou únavu. U pacientů s GD dochází ke zlepšení únavy do 6 měsíců od zahájení ERT a že to může být mezi prvními příznaky, které vykazují významné zlepšení. Pomocí FSS nebyla identifikována žádná souvislost mezi únavou a časem na ERT (P = 0,57). V průzkumu mezi pacienty s GD 1. typu a lékaři pacienti připisovali větší význam únavě než jiným parametrům onemocnění, zatímco lékaři kladli větší důraz na objektivní měření viscerálních a hematologických projevů onemocnění.

B. Farmakologické chaperony:

Základní patologie u GD není způsobena pouze lysozomální akumulací glukosylceramidu v tkáňových makrofázích. Existuje širší spektrum lysozomálních dysfunkcí a různých intracelulárních a molekulárních změn, které by mohly vést k dalším projevům onemocnění, které nejsou ovlivněny ERT. Zejména retence mutantní glukocerebrosidázy v endoplazmatickém retikulu (ER), která způsobuje stres ER, odezvu rozvíjejícího se proteinu (UPR) a časnou degradaci spojenou s ER (ERAD). Tyto změny související s ER jsou důvodem pro použití farmakologických chaperonů, které jsou schopny částečně odstranit špatně složené proteiny z ER, a tím zmírnit stres ER, vyhnout se ERAD a předejít následným komplikacím. Farmakologické chaperony zvyšují aktivitu glukocerebrosidázy stabilizací enzymu v lysozomu.

C. Terapie, která má být zkoumána:

Ambroxol hydrochlorid, volně prodejné antitusikum dostupné na mnoha trzích, byl identifikován jako zajímavý farmakologický chaperon. Kromě mukolytického účinku má ambroxol antioxidační a protizánětlivé vlastnosti. Důležité je, že léčba ambroxolem byla shledána bezpečnou při podávání těhotným ženám pro prevenci syndromu respirační tísně u novorozenců. V kožních fibroblastech odvozených od pacientů s GD typu 1 a typu 2 ambroxol zvyšuje jak lysozomální frakci, tak enzymatickou aktivitu několika variant mutantní glukocerebrosidázy s nízkou toxicitou. Inkubace pluripotentních makrofágů kmenových buněk od pacientů s GD typu I-III s ambroxolem korigovala abnormální fenotypy makrofágů GD. Ambroxol má chaperon s malou molekulou, u zdravých primátů bylo prokázáno, že prochází hematoencefalickou bariérou a zvyšuje aktivitu mozkové glukocerebrosidázy. V neuropatickém modelu Drosophila bylo prokázáno, že ambroxol zmírňuje neuronopatický fenotyp snížením stresu ER].

Vyšetřovatelé provedli pilotní studii k testování snášenlivosti a účinnosti ambroxolu jako farmakologického doprovodu u pacientů se symptomatickou GD 1. typu, kteří mají měřitelné parametry onemocnění, ale nedostávají ERT, aby prokázali koncept a/nebo zjistili vhodnost ambroxolu pro větší klinickou studii [29]. Formulář 29c izraelského ministerstva zdravotnictví byl použit k předepsání ambroxolu pro off-label použití. Dvanácti pacientům byly podávány 2 tobolky po 75 mg ambroxolu denně po dobu 6 měsíců. Jeden pacient odstoupil kvůli hypersenzitivní reakci, jeden kvůli elektivní splenektomii. U žádného pacienta nedošlo ke klinicky významnému zhoršení měřených parametrů onemocnění. Jeden pacient dosáhl robustní odpovědi vzhledem k výchozí hodnotě: +16,2 % hemoglobinu; +32,9 % krevních destiček; -2,8 % objemu jater; a -14,4 % objemu sleziny. Tři pacienti se rozhodli pokračovat v léčbě ambroxolem dalších 6 měsíců: hladiny hemoglobinu a objemy jater byly relativně stabilní, ale počet krevních destiček se u výše uvedeného pacienta dále zvýšil (+52,6 % oproti výchozí hodnotě) a objemy sleziny se dále snížily u všech tří pacientů (-6,4 %, -18,6 % a -23,4 % od výchozí hodnoty). V nedávné době byla provedena pilotní studie ambroxolu u pěti pacientů s neuronopatickou GD v kombinaci s enzymatickou substituční terapií [30]. Vysoká dávka perorálního ambroxolu měla dobrou bezpečnost a snášenlivost s klinickými a laboratorními známkami aktivity.

Ambroxol, perorálně dostupný lék na trhu, tedy může být bezpečnou volbou pro pacienty s GD s potenciální účinností specifickou pro onemocnění a měl by být rozšířen do klinické studie s vyššími dávkami a placebem kontrolovaným designem [31]. Výzkumníci navrhují zahájit studii fáze II u pacientů s GD typu 1 a suboptimální odpovědí na ERT. Kromě toho vyšetřovatelé plánují otevřít mezinárodní registr pacientů s GD, kteří v současnosti dostávají ambroxol (mimo studie).