Ambroxol-terápia 1-es típusú Gaucher-kórban szenvedő és az enzimpótló terápiára adott szuboptimális válaszreakcióban szenvedő betegek számára

Bevezetés:

A probléma leírása:

Az enzimpótló terápia (ERT) jelentős hatással van a Gaucher-kórban (GD) szenvedő betegek klinikai megnyilvánulásaira és életminőségére. A terápia célja elsősorban a vérlemezkék, a hemoglobin, a lép, a máj, a csontok és a gyermekek növekedési paramétereinek vizsgálata.

Az ERT leginkább 1-es típusú GD-ben szenvedő betegeknél hatásos; egyes betegek még mindig nem érik el a terápiás célpontok normalizálódását vagy közel normalizálódását. A glükozilszfingozin (LysoGb1) a legspecifikusabb és legérzékenyebb, ezért valószínűleg a jelenleg elérhető legjobb GD biomarker. A LysoGB1 < 140 ng/ml szintje a kontrollált GD (személyes kommunikáció) markerének tekinthető.

A GD-ben szenvedő betegek krónikus fáradtságot is tapasztalhatnak, ami funkcionális fogyatékosságot okoz, és hátrányosan befolyásolja az életminőséget. A fáradtság súlyossági skála (FSS) egy 9 elemből álló eszköz; minden elemet egy 1-től 7-ig terjedő skálán értékelnek, és a 4-es vagy magasabb átlagpontszám jelentős fáradtságot jelent. A GD-ben szenvedő betegek fáradtsága javulást mutat az ERT megkezdését követő 6 hónapon belül, és ez lehet az első tünetek között, amelyek jelentős javulást mutatnak. Az FSS segítségével nem találtak összefüggést a fáradtság és az ERT-ben eltöltött idő között (P = 0,57). Az 1-es típusú GD-ben szenvedő betegek és az orvosok körében végzett felmérés során a betegek nagyobb jelentőséget tulajdonítottak a fáradtságnak, mint a betegség egyéb paramétereinek, míg az orvosok nagyobb hangsúlyt fektettek a zsigeri és hematológiai betegségek megnyilvánulásának objektív mérésére.

B. Farmakológiai kísérők:

A GD mögött meghúzódó patológia nem csak a glükozilceramid lizoszómális felhalmozódásának köszönhető a szöveti makrofágokban. A lizoszómális diszfunkciónak és a különféle intracelluláris és molekuláris változásoknak szélesebb spektruma létezik, amelyek további betegségmegnyilvánulásokhoz vezethetnek, amelyeket nem érint az ERT. Különösen a mutáns glükocerebrozidáz visszatartása az endoplazmatikus retikulumban (ER), ami ER stresszt, kibontakozó fehérjeválaszt (UPR) és korai ER asszociált degradációt (ERAD) okoz. Ezek az ER-vel kapcsolatos változások a farmakológiai chaperonok alkalmazása mögött meghúzódó indokok, amelyek képesek részben eltávolítani az ER-ből a hibásan összehajtogatott fehérjéket, ezáltal enyhíteni az ER-stresszt, elkerülni az ERAD-t és megelőzni a következményes szövődményeket. A farmakológiai chaperonok növelik a glükocerebrozidáz aktivitását azáltal, hogy stabilizálják az enzimet a lizoszómában.

C. A vizsgálandó terápia:

Az ambroxol-hidrokloridot, a sok piacon kapható, vény nélkül kapható köhögéscsillapítót érdekes farmakológiai kísérőként azonosították. A nyálkaoldó hatás mellett az ambroxol antioxidáns és gyulladásgátló tulajdonságokkal is rendelkezik. Fontos, hogy az ambroxol-terápia biztonságosnak bizonyult, ha terhes nőknek adták az újszülöttkori légzési distressz szindróma megelőzésére. Az 1-es és 2-es típusú GD-betegekből származó bőrfibroblasztokban az ambroxol növeli mind a lizoszómális frakciót, mind az enzimatikus aktivitást számos mutáns glükocerebrozidáz változat alacsony toxicitással. Az I-III típusú GD-ben szenvedő betegek humán indukált pluripotens őssejtmakrofágjainak ambroxollal történő inkubálása korrigálta a GD makrofágok abnormális fenotípusait. Az ambroxolnak van egy kis molekulájú chaperonja, amelyről kimutatták, hogy egészséges főemlősökön átjut a vér-agy gáton, és növeli az agy glükocerebrozidáz aktivitását. A Drosophila neuropátiás modellben az ambroxolról kimutatták, hogy az ER stressz csökkentésén keresztül enyhíti a neuronopátiás fenotípust.

A kutatók kísérleti vizsgálatot végeztek az ambroxol mint farmakológiai kísérő tolerálhatóságának és hatékonyságának tesztelése olyan tünetekkel járó, 1-es típusú GD-ben szenvedő betegeknél, akik mérhető betegségparaméterekkel rendelkeznek, de nem kapnak ERT-t, hogy igazolják a koncepciót és/vagy megbizonyosodjanak a az ambroxol alkalmassága egy nagyobb klinikai vizsgálathoz [29]. Az izraeli egészségügyi minisztérium 29c nyomtatványt alkalmaztak az ambroxol felírására a címkén kívüli használatra. Tizenkét betegnek 2 kapszula 75 mg ambroxolt adtak ki naponta 6 hónapon keresztül. Egy beteg túlérzékenységi reakció, egy beteg elektív lépeltávolítás miatt vonult vissza. Egyetlen beteg sem tapasztalt klinikailag jelentős romlást a mért betegségparaméterekben. Egy beteg robusztus választ ért el a kiindulási értékhez képest: +16,2% hemoglobin; +32,9% vérlemezkék; -2,8% májtérfogat; és -14,4% léptérfogat. Három beteg úgy döntött, hogy további 6 hónapig folytatják az ambroxolt: a hemoglobinszint és a májtérfogat viszonylag stabilak voltak, de a vérlemezkeszám tovább nőtt a fenti betegnél (+52,6% a kiindulási értékhez képest), és a léptérfogat mindhárom betegnél tovább csökkent (-6,4). %, -18,6% és -23,4% az alapvonalhoz képest) . A közelmúltban egy kísérleti vizsgálatot végeztek ambroxollal öt, neuronopátiás GD-ben szenvedő betegen enzimpótló terápiával kombinálva [30]. A nagy dózisú orális Ambroxol biztonságos és jól tolerálható volt, az aktivitás klinikai és laboratóriumi jelei mellett.

Így az ambroxol, a piacon kapható szájon át beszerezhető gyógyszer biztonságos megoldás lehet a GD-ben szenvedő betegek számára, potenciálisan betegségspecifikus hatékonysággal, és ki kell terjeszteni klinikai vizsgálattá, magasabb dózisokkal és placebo-kontrollos tervezéssel [31]. A kutatók azt javasolják, hogy egy fázis II. Ezenkívül a vizsgálók nemzetközi regiszter megnyitását tervezik a jelenleg ambroxolt kapó GD-ben szenvedő betegekről (vizsgálaton kívül).