Terapia con Ambroxol per pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 e risposta subottimale alla terapia enzimatica sostitutiva

Introduzione:

Descrizione del problema:

La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) ha un impatto significativo sulle manifestazioni cliniche e sulla qualità della vita dei pazienti con malattia di Gaucher (GD). Gli obiettivi della terapia si concentrano principalmente su piastrine, emoglobina, milza, fegato, ossa e parametri di crescita per i bambini.

L'ERT è efficace soprattutto nei pazienti con GD di tipo 1; ancora alcuni pazienti non raggiungono la normalizzazione o la quasi normalizzazione dei bersagli terapeutici. La glucosilsfingosina (LysoGb1) è la più specifica e sensibile, e quindi è probabilmente il miglior biomarcatore GD attualmente disponibile. Un livello di LysoGB1 < 140 ng/ml è considerato un marker di GD controllata (comunicazione personale).

I pazienti con GD possono anche sperimentare stanchezza cronica che causa disabilità funzionale e influisce negativamente sulla qualità della vita. La scala di gravità della fatica (FSS) è uno strumento a 9 voci; ogni elemento è valutato su una scala da 1 a 7, con un punteggio medio di 4 o superiore considerato rappresentativo di una fatica significativa. I pazienti con GD hanno miglioramenti nell'affaticamento entro 6 mesi dall'inizio dell'ERT e potrebbero essere tra i primi sintomi a mostrare un miglioramento significativo. Utilizzando l'FSS, non è stata identificata alcuna associazione tra affaticamento e tempo in ERT (P = 0,57). In un'indagine su pazienti con GD di tipo 1 e medici, i pazienti attribuivano maggiore importanza alla fatica rispetto ad altri parametri della malattia, mentre i medici ponevano maggiore enfasi sulle misure oggettive delle manifestazioni della malattia viscerale ed ematologica.

B. Accompagnatori farmacologici:

La patologia alla base della GD non è solo dovuta all'accumulo lisosomiale di glucosilceramide nei macrofagi tissutali. Esiste uno spettro più ampio di disfunzione lisosomiale e vari cambiamenti intracellulari e molecolari che potrebbero portare a ulteriori manifestazioni della malattia che non sono influenzate dall'ERT. In particolare, la ritenzione della glucocerebrosidasi mutante all'interno del reticolo endoplasmatico (ER) che causa stress ER, risposta proteica dispiegata (UPR) e degradazione precoce associata a ER (ERAD) . Questi cambiamenti correlati all'ER sono la logica alla base dell'uso di chaperoni farmacologici che sono in grado di rimuovere parzialmente le proteine ​​​​mal ripiegate dall'ER, alleviando così lo stress dell'ER, evitando l'ERAD e prevenendo le conseguenti complicanze . Gli accompagnatori farmacologici aumentano l'attività della glucocerebrosidasi stabilizzando l'enzima nel lisosoma.

C. La terapia da esaminare:

L'ambroxolo cloridrato, un antitosse da banco disponibile in molti mercati, è stato identificato come un interessante accompagnatore farmacologico. Oltre ad un'azione mucolitica, l'ambroxolo ha proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. È importante sottolineare che la terapia con ambroxolo è risultata sicura quando somministrata a donne in gravidanza per la prevenzione della sindrome da distress respiratorio neonatale. Nei fibroblasti cutanei derivati ​​da pazienti con GD di tipo 1 e di tipo 2, l'ambroxolo aumenta sia la frazione lisosomiale che l'attività enzimatica di diverse varianti mutanti della glucocerebrosidasi con bassa tossicità . L'incubazione di macrofagi di cellule staminali pluripotenti indotte dall'uomo da pazienti con GD di tipo I-III con ambroxolo ha corretto i fenotipi anormali dei macrofagi GD. Ambroxol, ha una piccola molecola chaperone, ha dimostrato in primati non umani sani di attraversare la barriera emato-encefalica e aumentare l'attività della glucocerebrosidasi cerebrale. Nel modello neuropatico della Drosophila, è stato dimostrato che l'ambroxolo allevia il fenotipo neuropatico attraverso la riduzione dello stress ER.

I ricercatori hanno condotto uno studio pilota per testare la tollerabilità e l'efficacia dell'ambroxolo come chaperone farmacologico in pazienti con GD sintomatica di tipo 1 che presentano parametri di malattia misurabili ma non ricevono ERT al fine di fornire la prova del concetto e/o accertare il idoneità di ambroxol per una sperimentazione clinica più ampia [29] . Il modulo 29c del Ministero della Salute israeliano è stato impiegato per prescrivere ambroxol per uso off-label. A dodici pazienti sono state somministrate 2 capsule da 75 mg di ambroxolo al giorno per 6 mesi. Un paziente si è ritirato a causa di una reazione di ipersensibilità, uno a causa di splenectomia elettiva. Nessun paziente ha manifestato un deterioramento clinicamente rilevante dei parametri di malattia misurati. Un paziente ha ottenuto una risposta robusta rispetto al basale: +16,2% di emoglobina; +32,9% piastrine; -2,8% del volume del fegato; e -14,4% del volume della milza. Tre pazienti hanno scelto di continuare l'assunzione di ambroxolo per altri 6 mesi: i livelli di emoglobina e i volumi epatici erano relativamente stabili, ma la conta piastrinica è ulteriormente aumentata nel paziente di cui sopra (+52,6% rispetto al basale) e i volumi della milza sono ulteriormente diminuiti in tutti e tre i pazienti (-6,4 %, -18,6% e -23,4% rispetto al basale). Più recentemente, è stato condotto uno studio pilota sull'ambroxolo in cinque pazienti con GD neuronopatico in combinazione con la terapia enzimatica sostitutiva [30]. L'Ambroxol orale ad alte dosi ha mostrato una buona sicurezza e tollerabilità con segni di attività clinici e di laboratorio.

Pertanto, l'ambroxolo, un farmaco orale disponibile sul mercato, può essere un'opzione sicura per i pazienti con GD con potenziale efficacia specifica della malattia e dovrebbe essere ampliato in uno studio clinico utilizzando dosi più elevate e un design controllato con placebo [31]. I ricercatori propongono di iniziare con uno studio di fase II per i pazienti con GD di tipo 1 e risposta subottimale all'ERT. Inoltre, i ricercatori hanno in programma di aprire un registro internazionale di pazienti con GD che attualmente ricevono ambroxolo (fuori studio).