Terapia com ambroxol para pacientes com doença de Gaucher tipo 1 e resposta abaixo do ideal à terapia de reposição enzimática

Introdução:

Descrição do problema:

A terapia de reposição enzimática (TRE) tem um impacto significativo nas manifestações clínicas e na qualidade de vida dos pacientes com doença de Gaucher (DG). Os objetivos da terapia concentram-se principalmente nas plaquetas, hemoglobina, baço, fígado, ossos e parâmetros de crescimento para crianças.

A TRE é mais eficaz em pacientes com DG tipo 1; ainda alguns pacientes não atingem a normalização ou quase normalização dos alvos terapêuticos. Glucosylsphingosine (LysoGb1) é o mais específico e sensível e, portanto, é provavelmente o melhor biomarcador GD atualmente disponível. Um nível de LysoGB1 < 140 ng/ml é considerado um marcador para DG controlada (comunicação pessoal).

Pacientes com DG também podem apresentar fadiga crônica que causa incapacidade funcional e afeta adversamente a qualidade de vida. A escala de gravidade da fadiga (FSS) é uma ferramenta de 9 itens; cada item é pontuado em uma escala de 1 a 7, com uma pontuação média de 4 ou mais considerada como representando fadiga significativa. Pacientes com DG apresentam melhora da fadiga dentro de 6 meses após o início da TRE, e pode estar entre os primeiros sintomas a apresentar melhora significativa. Usando o FSS, nenhuma associação foi identificada entre fadiga e tempo de TRE (P = 0,57). Em uma pesquisa com pacientes com DG tipo 1 e médicos, os pacientes atribuíram maior importância à fadiga do que a outros parâmetros da doença, enquanto os médicos enfatizaram mais as medidas objetivas das manifestações viscerais e hematológicas da doença.

B. Acompanhantes farmacológicos:

A patologia subjacente na DG não se deve apenas ao acúmulo lisossômico de glicosilceramida nos macrófagos teciduais. Existe um espectro mais amplo de disfunção lisossômica e várias alterações intracelulares e moleculares que podem levar a manifestações adicionais de doenças que não são afetadas pela TRE. Em particular, a retenção da glucocerebrosidase mutante dentro do retículo endoplasmático (ER) que causa estresse do RE, resposta proteica de desdobramento (UPR) e degradação precoce associada ao RE (ERAD). Essas alterações relacionadas ao RE são a razão por trás do uso de chaperonas farmacológicas que são capazes de remover parcialmente as proteínas mal dobradas do RE, aliviando assim o estresse do RE, evitando o ERAD e prevenindo complicações consequentes. As chaperonas farmacológicas aumentam a atividade da glicocerebrosidase por meio da estabilização da enzima no lisossomo.

C. A terapia a ser examinada:

O cloridrato de ambroxol, um antitussígeno de venda livre disponível em muitos mercados, foi identificado como um interessante acompanhante farmacológico. Além da ação mucolítica, o ambroxol possui propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. É importante ressaltar que a terapia com ambroxol foi considerada segura quando administrada a mulheres grávidas para prevenção da síndrome do desconforto respiratório neonatal. Em fibroblastos de pele derivados de pacientes com DG tipo 1 e tipo 2, o ambroxol aumenta tanto a fração lisossômica quanto a atividade enzimática de várias variantes mutantes da glicocerebrosidase com baixa toxicidade. A incubação de macrófagos de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos de pacientes com DG tipo I-III com ambroxol corrigiu os fenótipos anormais dos macrófagos da DG. O ambroxol, tem uma pequena molécula chaperona, demonstrou em primatas não humanos saudáveis ​​atravessar a barreira hematoencefálica e aumentar a atividade da glicocerebrosidase cerebral. No modelo neuropático de Drosophila, o ambroxol demonstrou aliviar o fenótipo neuropático por meio da redução do estresse do RE ].

Os investigadores realizaram um estudo piloto para testar a tolerabilidade e eficácia do ambroxol como acompanhante farmacológico em pacientes com DG tipo 1 sintomática que apresentam parâmetros mensuráveis ​​da doença, mas não estão recebendo TRE para fornecer prova de conceito e/ou verificar a adequação do ambroxol para um ensaio clínico maior [29]. O Formulário 29c do Ministério da Saúde de Israel foi empregado para prescrever ambroxol para uso off-label. Doze pacientes receberam 2 cápsulas de 75 mg de ambroxol diariamente por 6 meses. Um paciente desistiu por causa de uma reação de hipersensibilidade, um por causa de esplenectomia eletiva. Nenhum paciente apresentou deterioração clinicamente relevante nos parâmetros da doença medidos. Um paciente obteve uma resposta robusta em relação à linha de base: +16,2% de hemoglobina; +32,9% plaquetas; -2,8% volume do fígado; e -14,4% do volume do baço. Três pacientes optaram por continuar com ambroxol por mais 6 meses: os níveis de hemoglobina e os volumes do fígado estavam relativamente estáveis, mas as contagens de plaquetas aumentaram ainda mais no paciente acima (+52,6% da linha de base) e os volumes do baço diminuíram ainda mais nos três pacientes (-6,4 %, -18,6% e -23,4% da linha de base). Mais recentemente, um estudo piloto de ambroxol foi realizado em cinco pacientes com DG neuropática em combinação com terapia de reposição enzimática [30]. Ambroxol oral em altas doses apresentou boa segurança e tolerabilidade com sinais clínicos e laboratoriais de atividade.

Assim, o ambroxol, um medicamento oral disponível no mercado, pode ser uma opção segura para pacientes com DG com potencial eficácia específica da doença e deve ser expandido para um ensaio clínico usando doses mais altas e design controlado por placebo [31]. Os investigadores propõem começar com um estudo de fase II para pacientes com DG tipo 1 e resposta abaixo do ideal à TRE. Além disso, os investigadores planejam abrir um registro internacional de pacientes com DG atualmente recebendo ambroxol (fora do estudo).