아편 의존성이 있는 메타돈 유지 개인에서 급성 바클로펜의 안전성 평가. (FORWARDS-1)
아편 의존성이 있는 메타돈 유지 개인에서 급성 바클로펜의 안전성 평가. 메타돈 유지 치료 중 오피오이드 의존의 안전성 매개변수에 대한 급성 바클로펜의 적응형, 단일 맹검, 위약 대조 상승 용량 연구; 약동학-약력학 연구
연구 개요
상세 설명
이 연구는 아편 의존성이 있는 메타돈 유지 개인에서 급성 바클로펜의 안전성을 평가할 것입니다. 시험의 목표는 호흡기, 심혈관 및 약동학-약력학(PK-PD) 매개변수에 대한 영향을 조사하는 적응형, 단일 맹검, 위약 제어 상승 용량 설계를 사용하여 조합하여 제공되는 이러한 약물의 안전성을 연구하는 것입니다.
이 연구는 처방된 메타돈 용량에 따라 바클로펜의 최대 안전 용량을 결정할 것입니다. 메타돈 용량은 모집된 코호트에 따라 다르지만 조사관은 지역 약물 및 알코올 서비스의 데이터를 기반으로 ~53mg(범위 5~120mg)의 평균 용량을 예상합니다. 조사관은 최소 60mg 메타돈과 함께 30mg 바클로펜의 최소 안전 용량을 찾고 있습니다. 연구 결과는 바클로펜의 효능에 대한 후속 개념 증명 시험을 알리는 데 사용될 것입니다. 조사관은 i) 안전성, ii) 용량 반응, iii) 남용 가능성 가능성, iv) GABA-B 수용체 민감도의 객관적 및 주관적 측정의 4가지 요인을 각각 조사하여 이러한 요인 간의 관계에 대한 명확성을 제공합니다. 조사관은 바클로펜의 약력학적 효과를 평가하고 기대 효과를 통제하기 위해 위약군을 포함할 것입니다.
안전성은 10, 30, 60, 90mg 용량 수준에서 바클로펜의 용량 증가 시 용량 제한 독성(DLT) 사건의 발생에 의해 알려지는 베이지안 용량 증량 적응형 모델을 사용하여 확립됩니다. 모든 결과에 대한 평가 기간은 투약 시 시작되어 투약 후 5시간에 종료되며 다음 날 전화로 추가 후속 조치가 이루어집니다. 주요 관심사의 DLT는 호흡 억제이며 조사관은 바클로펜 및 메타돈 유지 수준의 용량에 따라 위험이 증가한다고 생각합니다. 공식적으로 목표는 DLT의 15-25% 위험과 관련된 조합을 찾는 것입니다. 조합 독성 반응은 최대 내약 용량을 찾는 것을 목표로 하는 시험을 위한 모델 기반 설계인 지속적인 재평가 방법을 사용하여 평가되며, 여기서 처방된 메타돈 용량을 가진 각 주어진 환자에 대한 바클로펜 용량 권장 사항은 적응에 의해 뒷받침됩니다. 베이지안 모델. 참가자는 3:1 비율로 바클로펜 또는 위약에 무작위 배정(단일 맹검)됩니다. 바클로펜에 할당된 경우 참가자는 최대 3명의 그룹으로 투여되며 최대 샘플 크기는 바클로펜에 48명, 위약에 16명입니다.
DLT 발생을 결정하는 데 사용될 결과 측정에는 산소 포화도, 호흡수, 심혈관 측정(ECG, 혈압) 및 CNS 효과(진정, 각성)가 포함됩니다. 경피적 CO2 및 부작용도 모니터링됩니다.
적응형 베이지안 모델은 관찰된 환자의 반응을 고려하여 (최대 3명의 참가자로 구성된 각 그룹이 바클로펜을 투여한 후) 정기적으로 업데이트되어 가장 안전한 대상 개별화 용량을 권장함으로써 의사 결정의 효율성을 제공합니다. 따라서 모델이 30mg의 바클로펜과 60mg의 메타돈이 안전하지 않을 가능성이 높다고 시사하는 경우 안전성을 위해 연구를 더 일찍 중단할 수 있습니다.
또한 연구가 2차 평가변수를 충족하기에 충분한 데이터를 달성한 경우 최고 용량의 바클로펜(90mg)이 안전할 가능성이 높은 경우, 즉 120mg의 메타돈으로 DLT가 나타나지 않는 경우 연구를 더 일찍 중단할 수 있습니다.
위에서 설명한 접근 방식 외에도 정기적인 혈액 샘플링과 바클로펜 및 메타돈 혈장 농도 분석을 통해 약동학 매개변수의 평가를 조사할 것입니다. 위약에 대한 바클로펜의 약력학적 효과 및 이들의 용량 분리는 객관적(혈장 성장 호르몬 농도) 및 주관적 측정(약물 효과, 불안, 수면에 대한 시각적 유사 척도 및 설문지)을 통해 결정될 것입니다. 위약과 관련된 남용 책임의 가능성은 약물 효과 설문지를 사용하여 평가됩니다.
GABA-B 수용체 민감도는 10 및 60mg 바클로펜 용량 수준에서 비교 가능한 측정 및 시점을 사용하여 이전 작업에서 파생된 데이터를 사용하여 과거의 건강한 대조군과 비교하여 약력학적 효과를 비교하여 결정됩니다.
1차 및 2차 종료점: 조사관이 바클로펜의 모든 용량 수준이 메타돈 120mg과 조합하여 최대 90mg까지 안전하다고 판단하는 경우(1차 종료점), 연구는 2차 결과에 대한 최대 정밀도를 달성하기 위해 최대 샘플 크기까지 계속 진행할 수 있습니다. , 필요에 따라 다양한 참여자 및 바클로펜 용량-반응 분리에서 더 많은 메타돈 용량(<120mg)을 탐색합니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 4단계
연락처 및 위치
연구 장소
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London, 영국, W12 0HS
- Imperial College Healthcare Trust
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 남성 또는 여성
- 21세 이상
- 프로토콜을 준수할 의지와 능력
- 영어로 작성된 정보를 읽고, 이해하고, 기록할 수 있습니다.
- 동의서 양식에 나열된 요구 사항 및 제한 사항 준수를 포함하는 서면 동의서를 제공할 수 있습니다.
- 병력, 신체 검사, 실험실 테스트(필요한 경우) 및 정신과 평가를 포함하는 의료 평가를 기반으로 담당 의사가 결정한 건강. 연구 대상 집단에 대한 참조 범위를 벗어난 임상 매개변수를 가진 지원자는 조사자가 조사 결과가 피험자의 안전이나 연구 무결성을 위태롭게 할 가능성이 없다고 동의하는 경우에만 포함될 수 있습니다.
- 현재 중증 오피오이드 사용 장애의 DSM-5 진단
- 메타돈 대체 요법으로 치료하고 스크리닝 및 실험 방문을 위해 동일한 안정적인 용량을 유지할 수 있습니다.
- 최대 90mg 바클로펜 또는 최대 4800IU 비타민 D(위약)의 급성 용량을 받을 수 있는 능력.
제외 기준:
- 보행 곤란, 어눌한 말투, 집중 곤란 또는 졸음으로 평가되는 임의의 방문에 대한 중독. 이 제외 기준은 연구팀의 재량에 따라 전체 연구가 아닌 해당 연구일에서만 피험자를 제외합니다.
- 스크리닝 또는 실험 테스트 방문 시 양성 소변 약물 스크리닝 또는 호흡 알코올. 검사 대상 약물의 최소 목록에는 암페타민, 코카인, 아편제, 메타돈, 카나비노이드 및 벤조디아제핀이 포함됩니다. 메타돈에 대한 긍정적인 결과는 여전히 OST를 받고 있는 아편 의존 참가자에게 허용됩니다. 칸나비노이드 대사산물의 긴 반감기를 고려할 때 칸나비노이드에 대한 긍정적인 결과가 허용될 것입니다. 이 제외 기준은 연구팀의 재량에 따라 전체 연구가 아닌 해당 연구일에서만 피험자를 제외합니다.
- 아편제 및 니코틴을 제외한 다른 물질에 대한 현재 DSM-5 물질 의존 장애. 다른 물질에 대한 의존의 평생 이력은 매우 높은 공동 의존의 발생률을 감안할 때 허용됩니다.
- 헤로인, 기타 아편제 또는 기타 불법 물질을 OST와 함께 정기적으로 사용하는 경우, 조사관의 의견으로는 피험자의 안전이나 연구 무결성을 방해할 수 있습니다.
- 처방된 메타돈을 하루 120mg 이상 복용하는 참가자.
- 현재 심각한 DSM-5 정신 건강 장애(아편 의존 제외). 현재 중등도 또는 경미한 DSM-5 우울, 불안, 수면 또는 성격 장애는 높은 수준의 동반이환이 있는 경우 허용되며, 조사관의 의견에 따라 참가자는 연구 절차를 만족스럽게 완료할 수 있습니다.
- 심각한 정신 질환을 견뎌온 현재 또는 과거 병력. 정신병적 장애(약물 유발 제외), 정신분열증, 양극성 정동 장애).
- 적극적인 자살.
- 조사관의 의견에 따라 피험자의 안전 또는 연구 무결성을 방해할 정규 처방 약물의 사용. 향정신성 약물의 정기적인 사용이 허용됩니다. 참가자가 관리를 준수하고 연구자가 피험자의 안전이나 연구 무결성을 방해하지 않는다는 데 동의하는 경우 항우울제.
- 참가자는 바클로펜 또는 위약(비타민 D3)과 금기인 약물을 복용하고 있거나 이들 또는 이들의 부형제에 과민 반응을 보입니다.
- 연구자의 의견에 따라 실험 세션 동안 결과 측정에 영향을 미칠 수 있는 약물을 복용하는 참가자.
- 연구자의 의견에 따라 피험자의 안전 또는 연구 무결성을 방해할 간헐적인 향정신성 약물의 사용.
- 말기 또는 급성 신부전.
- 중증 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 제2형 호흡 부전.
- 반 누운 자세에서 맥박수 <40 또는 >100 BPM 또는 수축기 혈압 >160 및 <100 및 이완기 혈압 >95 및 <60.
- 휴식 시 산소 포화도 <92%
- QTcB 또는 QTcF > 500msec인 스크리닝 ECG 또는 QT 측정에 적합하지 않은 ECG(예: T-파의 잘못 정의된 종료) 및/또는 연구 의사의 의견에 임상적으로 중요하고 안전 위험을 나타내는 또 다른 ECG 이상이 있습니다. 초기 QTc 값이 연장되면 ECG를 2회 더 반복해야 하고(ECG 판독값 사이에 5분 간격) 적격성을 결정하는 데 사용되는 3개의 QTc 값의 평균을 사용해야 합니다.
- 연구자의 의견으로는 참여를 금하는 임상적으로 심각한 두부 손상(예: 의학적 또는 외과적 개입이 필요함).
- 활동성 간염 또는 HIV.
- 활성 소화성 궤양.
- 연구자의 의견으로는 참여를 금하는 중요한 현재 또는 과거 병력.
- 피험자는 임상 시험에 참여했으며 첫 번째 실험 방문 이전 30일, 5 반감기 또는 연구 제품의 생물학적 효과 지속 시간의 두 배(둘 중 더 긴 기간) 이내에 연구 제품을 받았습니다.
- 임신 또는 모유 수유
- 프로토콜에 설명된 절차를 따르지 않거나 수행할 수 없음.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 하나의
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 바클로펜
참가자는 경구 정제로 투여되는 바클로펜 10mg, 30mg, 60mg 또는 90mg을 단일 용량으로 투여받게 됩니다.
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Baclofen은 인체 사용이 허가된 유일한 선택적 GABA-B 작용제입니다.
원래 1920년대에 잠재적인 항간질제로 개발되었으며, 항경련 효과가 있는 것으로 밝혀졌으며 현재 특히 척수 손상, 경련성 편마비, 다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증의 경우 경련성 움직임의 치료에 사용됩니다. .
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위약 비교기: 비타민 D3
참가자는 경구 정제로 투여되는 비타민 D3 20μg, 60μg 또는 120μg의 단일 용량을 받게 됩니다.
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위약 정제는 비타민 D3(콜레칼시페롤)입니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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용량 제한 독성이 있는 참가자 수
기간: 복용 후 최대 24시간까지
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평가 가능한 참가자의 15~25%가 처방된 메타돈 용량에 대해 용량 제한 독성(DLT)을 경험하는 바클로펜의 최대 안전 용량
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복용 후 최대 24시간까지
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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하위 임계값 DLT
기간: 투여 후 최대 5시간
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메타돈과 병용한 위약에 비해 바클로펜에 대한 역치 이하 DLT 호흡기, 심혈관 또는 진정 변화의 발생률.
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투여 후 최대 5시간
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남용 책임
기간: 투여 후 최대 5시간
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DEQ(Drug Effects Questionnaire)를 사용하여 결정된 바 클로펜과 메타돈을 병용한 위약에 대한 남용 책임 신호.
DEQ를 구성하는 5개의 질문이 있으며 모든 질문의 범위는 0-100점입니다.
따라서 최대 합계는 500이고 최소 0이 될 수 있습니다. 점수가 높을수록 남용 책임이 높습니다.
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투여 후 최대 5시간
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약력학적 반응
기간: 투여 후 최대 5시간
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SHAS(주관적 높음 평가 척도)의 총점을 사용하여 결정된 바클로펜과 메타돈을 병용한 위약 대비 주관적 반응.
SHAS를 구성하는 13개의 질문이 있으며 모든 질문의 범위는 0-100입니다.
따라서 최대 합계는 1300이고 최소값은 0이 될 수 있습니다. 점수가 높을수록 효과가 더 극심합니다.
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투여 후 최대 5시간
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
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