Akuutin baklofeenin turvallisuuden arviointi metadonia saaneilla henkilöillä, joilla on opiaattiriippuvuus. (FORWARDS-1)
Akuutin baklofeenin turvallisuuden arviointi metadonia saaneilla henkilöillä, joilla on opiaattiriippuvuus. Mukautuva, yksisokkoinen, lumekontrolloitu nousevan annoksen tutkimus akuutista baklofeenista opioidiriippuvuuden turvallisuusparametreista metadoni-ylläpitohoidon aikana; farmakokineettis-farmakodynaaminen tutkimus
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tässä tutkimuksessa arvioidaan akuutin baklofeenin turvallisuutta opiaattiriippuvaisilla metadonihoitoa saavilla henkilöillä. Kokeen tavoitteena on tutkia näiden lääkkeiden turvallisuutta yhdistelmänä käyttämällä adaptiivista, yksisokkoa, lumekontrolloitua nousevaa annossuunnittelua, jossa tutkitaan vaikutusta hengityselinten, kardiovaskulaarisiin ja farmakokineettis-farmakodynaamisiin (PK-PD) parametreihin.
Tämä tutkimus määrittää baklofeenin suurimman turvallisen annoksen määrätystä metadoniannoksesta riippuen. Metadoniannokset vaihtelevat rekrytoidun kohortin mukaan, mutta tutkijat arvioivat keskimääräiseksi annokseksi ~53 mg (vaihteluväli 5-120 mg) paikallisten huume- ja alkoholipalveluiden tietojen perusteella. Tutkijat etsivät turvallista vähimmäisannosta 30 mg baklofeenia yhdessä vähintään 60 mg metadonia. Löydöksiä käytetään myöhemmässä baklofeenin tehokkuuden todistelututkimuksessa. Tutkijat tutkivat kutakin neljästä tekijästä: i) turvallisuus, ii) annos-vaste, iii) mahdollinen väärinkäyttövastuu ja iv) objektiiviset ja subjektiiviset GABA-B-reseptorin herkkyysmittaukset ja selventävät näiden tekijöiden välistä suhdetta. Tutkijat sisältävät lumelääkeryhmän baklofeenin farmakodynaamisten vaikutusten arvioimiseksi ja odotettujen vaikutusten hallitsemiseksi.
Turvallisuus vahvistetaan käyttämällä Bayesin annos-eskalaatio-adaptiivista mallia, joka saa tietoa annosrajoittavan toksisuuden (DLT) esiintymisestä kasvavilla baklofeeniannoksilla seuraavilla annostasoilla: 10, 30, 60, 90 mg. Kaikkien tulosten arviointiikkuna alkaa annostelusta ja päättyy 5 tuntia annoksen jälkeen. Jatkoseurantaa puhelimitse seuraavana päivänä. Ensisijainen huolenaihe DLT on hengityslama, ja tutkijat katsovat, että riski kasvaa baklofeeniannoksen ja metadonin ylläpitotason kasvaessa. Muodollisesti tavoitteena on löytää yhdistelmä, joka liittyy 15-25 % DLT:n riskiin. Yhdistelmätoksisuusvastetta arvioidaan käyttämällä jatkuvaa uudelleenarviointimenetelmää, mallipohjaista suunnittelua tutkimuksille, joiden tavoitteena on löytää suurin siedetty annos, jossa mukautuva annos tukee baklofeenin annossuositusta kullekin potilaalle, jolle on määrätty metadoniannos. Bayesin malli. Osallistujat satunnaistetaan (yksisokko) saamaan baklofeenia tai lumelääkettä suhteessa 3:1. Jos osallistujat jaetaan baklofeenille, heille annostellaan enintään 3 hengen ryhmissä, joista suurin otoskoko on 48 baklofeenille ja 16 lumelääkkeelle.
DLT:n esiintyvyyden määrittämiseen käytettävät tulosmittaukset sisältävät happisaturaation, hengitystiheyden, kardiovaskulaariset mittaukset (EKG, verenpaine) ja keskushermostovaikutukset (sedaatio, vireys). Myös transkutaanista CO2:ta ja haittavaikutuksia seurataan.
Mukautuva Bayesin malli päivitetään säännöllisesti (kun jokaiselle enintään 3 osallistujan ryhmälle on annettu baklofeenia) havaittujen potilaiden vasteiden perusteella, mikä tehostaa päätöksentekoa suosittelemalla todennäköisimmin turvallista yksilöllistä tavoiteannosta. Tutkimus voidaan siksi keskeyttää aikaisemmin turvallisuussyistä, jos mallin mukaan 30 mg baklofeenia ja 60 mg metadonia ovat erittäin todennäköisesti vaarallisia.
Tutkimus voidaan myös lopettaa aikaisemmin, jos suurin baklofeeniannos (90 mg) on erittäin todennäköistä, eli se ei osoita DLT:itä 120 mg:lla metadonia edellyttäen, että tutkimuksessa on myös saatu riittävästi tietoa toissijaisten päätepisteiden saavuttamiseksi.
Yllä kuvatun lähestymistavan lisäksi farmakokineettisten parametrien arviointia tutkitaan ottamalla säännöllisesti verinäytteitä ja määrittämällä baklofeenin ja metadonin plasmapitoisuudet. Baklofeenin farmakodynaamiset vaikutukset lumelääkkeeseen verrattuna ja niiden annoserottelu määritetään objektiivisin (plasman kasvuhormonipitoisuudet) ja subjektiivisin mittarein (visuaaliset analogiset asteikot ja kyselylomakkeet lääkevaikutuksista, ahdistuksesta, unesta). Väärinkäyttövastuun mahdollisuus lumelääkkeeseen verrattuna arvioidaan Drug Effects Questionnairen avulla.
GABA-B-reseptoriherkkyys määritetään vertaamalla farmakodynaamisia vaikutuksia verrattuna historiallisiin terveisiin verrokkeihin käyttämällä aiemmasta työstä saatuja tietoja käyttäen vertailukelpoisia mittareita ja aikapisteitä baklofeenin 10 ja 60 mg:n annostasoilla.
Ensisijaiset ja toissijaiset päätetapahtumat: Jos tutkijat havaitsevat, että kaikki baklofeenin annostasot ovat turvallisia aina 90 mg:aan asti yhdessä 120 mg:n metadonin kanssa (ensisijainen päätetapahtuma), tutkimusta voidaan silti jatkaa enimmäisnäytteen kokoon asti, jotta saavutetaan maksimaalinen tarkkuus toissijaisiin tuloksiin , tutkia useampia metadoniannoksia (<120 mg) useilla osallistujilla ja baklofeenin annos-vaste-erottelua tarpeen mukaan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, W12 0HS
- Imperial College Healthcare Trust
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Mies vai nainen
- Yli 21-vuotias
- Halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa
- Pystyy lukemaan, ymmärtämään ja tallentamaan englanniksi kirjoitettua tietoa
- Pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää suostumuslomakkeessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
- Terve vastuullisen lääkärin määrittämänä lääketieteellisen arvioinnin perusteella, joka sisältää sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, laboratoriotutkimukset (tarvittaessa) ja psykiatrisen arvioinnin. Vapaaehtoinen, jonka kliiniset parametrit ovat tutkittavan populaation vertailualueen ulkopuolella, voidaan ottaa mukaan vain, jos tutkijat ovat yhtä mieltä siitä, että löydös ei todennäköisesti vaaranna tutkittavan turvallisuutta tai tutkimuksen eheyttä.
- DSM-5-diagnoosi nykyisestä vakavasta opioidien käyttöhäiriöstä
- Hoidettu metadonikorvaushoidolla ja pystyy säilyttämään saman vakaan annoksen seulontaa ja kokeellista käyntiä varten.
- Kyky saada akuutti annos jopa 90 mg baklofeenia tai jopa 4800 IU D-vitamiinia (plasebo).
Poissulkemiskriteerit:
- Päihtymä millä tahansa käynnillä, arvioituna kävelyvaikeudella, puheen epäselvyydellä, keskittymisvaikeudella tai uneliaisuudesta. Nämä poissulkemiskriteerit jättäisivät tutkittavan pois vain kyseiseltä tutkimuspäivältä, ei koko tutkimusta, tutkimusryhmän harkinnan mukaan.
- Positiiviset virtsan lääkeseulonnat tai hengitysalkoholi seulonta- tai kokeellisissa testauskäynneissä. Vähimmäisluettelo huumeista, jotka seulotaan, sisältävät amfetamiinit, kokaiinin, opiaatit, metadonin, kannabinoidit ja bentsodiatsepiinit. Positiiviset metadonin tulokset sallitaan niille opiaattiriippuvaisille osallistujille, jotka ovat edelleen OST-vaiheessa. Positiiviset tulokset kannabinoideilla sallitaan, kun otetaan huomioon kannabinoidimetaboliittien pitkä puoliintumisaika. Nämä poissulkemiskriteerit jättäisivät tutkittavan pois vain kyseiseltä tutkimuspäivältä, ei koko tutkimusta, tutkimusryhmän harkinnan mukaan.
- Nykyinen DSM-5-aineriippuvuushäiriö kaikille muille aineille paitsi opiaateille ja nikotiinille. Elinikäinen riippuvuus muista aineista sallitaan, koska rinnakkaisriippuvuuden ilmaantuvuus on erittäin korkea.
- Heroiinin tai muiden opiaattien tai muiden laittomien aineiden säännöllinen jatkuva käyttö yhdessä OST-hoidon kanssa, mikä tutkijoiden mielestä häiritsee tutkittavan turvallisuutta tai tutkimuksen eheyttä.
- Jokainen osallistuja, joka ottaa yli 120 mg/päivä määrättyä metadonia.
- Nykyinen vakava DSM-5 mielenterveyshäiriö (pois lukien opiaattiriippuvuus). Nykyiset keskivaikeat tai lievät DSM-5-masennus-, ahdistuneisuus-, uni- tai persoonallisuushäiriöt sallitaan korkean komorbiditeetin vuoksi, mikäli tutkijoiden mielestä osallistuja pystyy suorittamaan tutkimustoimenpiteet tyydyttävästi.
- Nykyinen tai aikaisempi kestänyt vakava mielisairaus, esim. psykoottinen häiriö (lukuun ottamatta lääkkeiden aiheuttamaa häiriötä), skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö).
- Aktiivinen itsemurha.
- Säännöllisten reseptilääkkeiden käyttö, joka tutkijoiden mielestä häiritsee koehenkilön turvallisuutta tai tutkimuksen eheyttä. Psykotrooppisten lääkkeiden säännöllinen käyttö sallitaan mm. masennuslääkkeitä edellyttäen, että osallistuja noudattaa antoa ja tutkijat ovat yhtä mieltä siitä, että ne eivät vaikuta koehenkilön turvallisuuteen tai tutkimuksen eheyteen.
- Osallistujat käyttävät mitä tahansa lääkkeitä, jotka ovat vasta-aiheisia baklofeenin tai lumelääkkeen (D3-vitamiini) kanssa tai ovat yliherkkiä niille tai jollekin niiden apuaineista.
- Osallistujat, jotka käyttävät mitä tahansa lääkitystä, joka tutkijoiden mielestä voi vaikuttaa lopputulokseen koeistunnon aikana.
- Jaksottaisen psykotrooppisen lääkityksen käyttö, joka tutkijoiden mielestä häiritsee koehenkilön turvallisuutta tai tutkimuksen eheyttä.
- Loppuvaihe tai akuutti munuaisten vajaatoiminta.
- Vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) tai tyypin 2 hengitysvajaus.
- Pulssi <40 tai >100 BPM TAI systolinen verenpaine >160 ja <100 ja diastolinen verenpaine >95 ja <60 puolimakaavassa asennossa.
- Happisaturaatio <92 % levossa
- Seulonta-EKG, jonka QTcB tai QTcF > 500 ms, tai EKG, joka ei sovellu QT-mittauksiin (esim. huonosti määritelty T-aallon lopetus) ja/tai muu EKG-poikkeama, joka tutkimuslääkärin mielestä on kliinisesti merkittävä ja muodostaa turvallisuusriskin. Huomaa, että jos alkuperäinen QTc-arvo pitenee, EKG tulee toistaa vielä kaksi kertaa (5 minuutin välein EKG-lukemien välillä) ja kelpoisuuden määrittämiseen käytetään kolmen QTc-arvon keskiarvoa.
- Kliinisesti merkittävä (esim. lääketieteellistä tai kirurgista toimenpidettä vaativa) päävamma, joka on tutkijoiden mielestä vasta-aiheinen heidän osallistumiseensa.
- Aktiivinen hepatiitti tai HIV.
- Aktiivinen peptinen haavauma.
- Merkittävä nykyinen tai aiempi sairaushistoria, joka tutkijoiden mielestä estää heidän osallistumisensa.
- Koehenkilö on osallistunut kliiniseen tutkimukseen ja saanut tutkimusvalmistetta 30 päivän sisällä, 5 puoliintumisaikaa tai kaksinkertaisena tutkimustuotteen biologisen vaikutuksen keston aikana (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä koekäyntiä.
- Raskaus tai imetys
- Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa pöytäkirjassa esitettyjä menettelyjä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Yksittäinen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Baklofeeni
Osallistujat saavat kerta-annoksena joko 10 mg, 30 mg, 60 mg tai 90 mg baklofeenia oraalisina tabletteina.
|
Baklofeeni on ainoa selektiivinen GABA-B-agonisti, joka on lisensoitu ihmiskäyttöön.
Alun perin 1920-luvulla potentiaaliseksi epilepsialääkkeeksi kehitetyllä sillä havaittiin olevan spastisia vaikutuksia ja sitä käytetään nykyään spastisten liikkeiden hoitoon, erityisesti selkäydinvamman, spastisen diplegian, multippeliskleroosin ja amyotrofisen lateraaliskleroosin tapauksissa. .
|
|
Placebo Comparator: D3-vitamiini
Osallistujat saavat kerta-annoksena joko 20 μg, 60 μg tai 120 μg D3-vitamiinia suun kautta otetuina tabletteina.
|
Lumetabletit ovat D3-vitamiinia (kolekalsiferoli).
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Osallistujien määrä, joilla on annosta rajoittavaa toksisuutta
Aikaikkuna: 24 tuntia annostuksen jälkeen
|
Suurin turvallinen baklofeenin annos, jolla 15-25 % arvioitavista osallistujista kokee annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) määrätyillä metadoniannoksilla
|
24 tuntia annostuksen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kynnyksen alapuolella oleva DLT
Aikaikkuna: enintään 5 tuntia annostelun jälkeen
|
Kynnyksen alapuolella olevien DLT-hengitys-, kardiovaskulaaristen tai sedaatiomuutosten ilmaantuvuus vasteena baklofeenille verrattuna lumelääkkeeseen yhdistettynä metadonin kanssa.
|
enintään 5 tuntia annostelun jälkeen
|
|
Väärinkäyttövastuu
Aikaikkuna: enintään 5 tuntia annostelun jälkeen
|
Baclofeenin väärinkäyttövastuu signaali lumelääkkeeseen verrattuna yhdessä metadonin kanssa, määritettynä Drug Effects Questionnaire (DEQ) -kyselyllä.
DEQ:n muodostaa 5 kysymystä, ja kaikki kysymykset voivat vaihdella 0-100 pistemäärällä.
Siksi enimmäissumma voi olla 500 ja minimi 0. Mitä korkeampi pistemäärä, sitä suurempi on väärinkäyttövastuu.
|
enintään 5 tuntia annostelun jälkeen
|
|
Farmakodynaaminen vaste
Aikaikkuna: enintään 5 tuntia annostelun jälkeen
|
Subjektiivinen vaste baklofeenille verrattuna lumelääkkeeseen yhdistettynä metadoniin, määritettynä käyttämällä kokonaispistemäärää Subjective High Assessment -asteikosta (SHAS).
SHAS:ssa on 13 kysymystä, ja kaikki kysymykset voivat vaihdella pisteillä 0-100.
Siksi maksimisumma voi olla 1300 ja minimi 0. Mitä korkeampi pistemäärä, sitä äärimmäisemmät vaikutukset ovat.
|
enintään 5 tuntia annostelun jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Huumausaineisiin liittyvät häiriöt
- Mielenterveyshäiriöt
- Aineisiin liittyvät häiriöt
- Kemiallisesti aiheutetut häiriöt
- Opioideihin liittyvät häiriöt
- Kalsiumia säätelevät hormonit ja aineet
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Ääreishermoston aineet
- Luutiheyden säilyttämisaineet
- Neurotransmitterit
- GABA-agentit
- Mikroravinteet
- Vitamiinit
- Neuromuskulaariset aineet
- Lihasrelaksantit, Keski
- GABA-agonistit
- GABA-B-reseptoriagonistit
- D-vitamiini
- Kolekalsiferoli
- Baklofeeni
Muut tutkimustunnusnumerot
- 21HH6830
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .