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Bewertung der Sicherheit von akutem Baclofen bei Methadon-erhaltenen Personen mit Opiatabhängigkeit. (FORWARDS-1)

20. September 2024 aktualisiert von: Imperial College London

Bewertung der Sicherheit von akutem Baclofen bei Methadon-erhaltenen Personen mit Opiatabhängigkeit. Eine adaptive, einfach verblindete, placebokontrollierte Studie mit ansteigender Dosis von akutem Baclofen zu Sicherheitsparametern bei Opioidabhängigkeit während einer Methadon-Erhaltungsbehandlung; eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Studie

Opiatabhängigkeit ist eine große gesundheitliche Herausforderung. Die Hauptstütze der Behandlung ist die Opiatsubstitutionstherapie (OST), typischerweise Methadon, aber viele möchten opiatfrei sein. Abstinenz bei älteren Opiatabhängigen mit immer komplexeren gesundheitlichen Bedürfnissen kann ebenfalls von Vorteil sein. Die Entgiftung beinhaltet im Allgemeinen das Ausschleichen der OST mit Zusatzmedikamenten zur Behandlung neu auftretender Symptome, aber diese sind oft unwirksam oder für eine längerfristige Verschreibung ungeeignet. Neue Behandlungen sind daher erforderlich. Die Forscher schlagen vor, dass Baclofen die gewünschten Eigenschaften hat, um die OST-Entgiftung zu erleichtern. Es ist für Spastik zugelassen, wird derzeit zur Behandlung von Alkoholismus eingesetzt und es gibt vielversprechende präklinische und klinische Beweise für die potenzielle Wirksamkeit bei Opiatabhängigkeit. Häufige Entzugssymptome werden wahrscheinlich durch Baclofen gebessert. Während die klinische Erfahrung der Prüfärzte und andere Studien darauf hindeuten, dass Baclofen sicher mit Methadon eingenommen werden kann, könnten sie möglicherweise interagieren und Nebenwirkungen wie Atemdepression verursachen. Auch die Möglichkeit einer Missbrauchshaftung bleibt unerforscht und ist ein wichtiger Aspekt bei dieser Indikation. Die Prüfärzte werden daher die sicheren Dosiskombinationen von Baclofen und Methadon bestimmen und beurteilen, ob Baclofen „beliebt“ ist. Patienten, die von kommunalen Suchtdiensten wegen Opiatabhängigkeit behandelt werden und stabile Dosen von OST mit Methadon erhalten, werden zu einem Screening in der Imperial Clinical Research Facility (ICRF) im Hammersmith Hospital oder in ihrer örtlichen Suchtklinik eingeladen. Bis zu 64 geeignete Patienten werden das ICRF für einen experimentellen Besuch besuchen. Akutes Baclofen oder Placebo wird oral verabreicht (randomisiert, einfach verblindet, Verhältnis 3:1) mit der Dosis, die durch einen Bayes'schen adaptiven Versuchsalgorithmus bestimmt wird. Die Maßnahmen umfassen Atmung, Sedierung, Selbstbericht und kardiovaskuläre Überwachung sowie Blutentnahmen für 5 Stunden nach der Dosisgabe. Die Studiendauer beträgt ca. 2-3 Wochen vom Telefonat vor dem Screening bis zum Follow-up-Telefonat nach dem Besuch.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese Studie wird die Sicherheit von akutem Baclofen bei Personen mit Opiatabhängigkeit bewerten, die Methadon erhalten. Das Ziel der Studie ist es, die Sicherheit dieser in Kombination verabreichten Arzneimittel unter Verwendung eines adaptiven, einfach verblindeten, placebokontrollierten Designs mit aufsteigender Dosis zu untersuchen, wobei die Auswirkungen auf respiratorische, kardiovaskuläre und pharmakokinetisch-pharmakodynamische (PK-PD) Parameter untersucht werden.

Diese Studie wird die maximale sichere Dosis von Baclofen in Abhängigkeit von der verschriebenen Dosis von Methadon bestimmen. Die Methadon-Dosen variieren je nach rekrutierter Kohorte, aber die Ermittler gehen von einer durchschnittlichen Dosis von ~53 mg (Bereich 5 bis 120 mg) aus, basierend auf Daten von lokalen Drogen- und Alkoholdiensten. Die Ermittler streben eine sichere Mindestdosis von 30 mg Baclofen in Kombination mit mindestens 60 mg Methadon an. Die Ergebnisse werden verwendet, um eine anschließende Proof-of-Concept-Studie zur Wirksamkeit von Baclofen zu informieren. Die Forscher werden jeden der vier Faktoren i) Sicherheit, ii) Dosis-Wirkungs-Verhältnis, iii) Potenzial für Missbrauchshaftung und iv) objektive und subjektive Maße der GABA-B-Rezeptorempfindlichkeit untersuchen, um Klarheit über die Beziehung zwischen diesen Faktoren zu schaffen. Die Prüfärzte werden einen Placebo-Arm einschließen, um die pharmakodynamischen Wirkungen von Baclofen zu bewerten und auf Erwartungseffekte zu kontrollieren.

Die Sicherheit wird unter Verwendung eines adaptiven Bayes'schen Dosiseskalationsmodells festgestellt, das durch das Auftreten von Ereignissen mit dosislimitierender Toxizität (DLT) bei steigenden Dosen von Baclofen in den folgenden Dosierungen informiert wird: 10, 30, 60, 90 mg. Das Bewertungsfenster für alle Ergebnisse beginnt mit der Dosierung und endet 5 Stunden nach der Dosierung, mit weiterer telefonischer Nachverfolgung am folgenden Tag. Die DLT von größter Bedeutung ist die Atemdepression, und die Forscher sind der Ansicht, dass das Risiko mit der Baclofen-Dosis und dem Erhaltungsspiegel von Methadon zunimmt. Formal besteht das Ziel darin, die Kombination zu finden, die mit einem DLT-Risiko von 15–25 % verbunden ist. Das Ansprechen auf Kombinationstoxizität wird mit der kontinuierlichen Neubewertungsmethode bewertet, einem modellbasierten Design für Studien, die darauf abzielen, die maximal tolerierte Dosis zu finden, wobei die Baclofen-Dosisempfehlung für jeden Patienten mit der vorgeschriebenen Methadondosis durch die adaptive unterstützt wird Bayessches Modell. Die Teilnehmer werden randomisiert (einfach verblindet) Baclofen oder Placebo im Verhältnis 3:1 zugeteilt. Bei der Zuweisung von Baclofen werden die Teilnehmer in Gruppen von bis zu 3 Personen dosiert, wobei eine maximale Stichprobengröße von 48 Baclofen und 16 Placebo zugewiesen wird.

Ergebnismessungen, die zur Bestimmung des Auftretens einer DLT verwendet werden, umfassen Sauerstoffsättigung, Atemfrequenz, kardiovaskuläre Messungen (EKG, Blutdruck) und Wirkungen auf das ZNS (Sedierung, Wachsamkeit). Transkutanes CO2 und unerwünschte Ereignisse werden ebenfalls überwacht.

Das adaptive Bayes'sche Modell wird regelmäßig aktualisiert (nachdem jeder Gruppe von bis zu 3 Teilnehmern Baclofen verabreicht wurde) angesichts der beobachteten Reaktionen der Patienten, wodurch eine effiziente Entscheidungsfindung ermöglicht wird, indem die wahrscheinlichste sichere individuelle Zieldosis empfohlen wird. Die Studie kann daher aus Sicherheitsgründen früher abgebrochen werden, wenn das Modell darauf hindeutet, dass 30 mg Baclofen und 60 mg Methadon mit hoher Wahrscheinlichkeit unsicher sind.

Die Studie kann auch früher beendet werden, wenn die höchste Dosis von Baclofen (90 mg) mit hoher Wahrscheinlichkeit sicher ist, d. h. keine DLTs mit 120 mg Methadon zeigt, vorausgesetzt, dass die Studie auch genügend Daten gesammelt hat, um sekundäre Endpunkte zu erreichen.

Zusätzlich zu dem oben beschriebenen Ansatz wird eine Bewertung der pharmakokinetischen Parameter durch regelmäßige Blutentnahmen und Tests der Baclofen- und Methadon-Plasmakonzentrationen untersucht. Die pharmakodynamischen Wirkungen von Baclofen im Vergleich zu Placebo und ihre Dosistrennung werden durch objektive (Plasma-Wachstumshormonkonzentrationen) und subjektive Maßnahmen (visuelle Analogskalen und Fragebögen für Arzneimittelwirkungen, Angst, Schlaf) bestimmt. Das Potenzial für eine Missbrauchshaftung im Vergleich zu Placebo wird anhand des Drug Effects Questionnaire bewertet.

Die Sensitivität des GABA-B-Rezeptors wird durch Vergleich der pharmakodynamischen Wirkungen im Vergleich zu historischen gesunden Kontrollen bestimmt, wobei Daten verwendet werden, die aus früheren Arbeiten unter Verwendung vergleichbarer Messungen und Zeitpunkte bei den 10- und 60-mg-Baclofen-Dosierungsniveaus stammen.

Primäre und sekundäre Endpunkte: Wenn die Prüfärzte feststellen, dass alle Dosierungen von Baclofen bis einschließlich 90 mg in Kombination mit 120 mg Methadon (primärer Endpunkt) sicher sind, kann die Studie dennoch bis zur maximalen Stichprobengröße fortgesetzt werden, um maximale Präzision für sekundäre Ergebnisse zu erreichen , untersuchen Sie mehr Methadon-Dosen (<120 mg) bei einer Vielzahl von Teilnehmern und bei Bedarf eine Dosis-Wirkungs-Trennung von Baclofen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

16

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

21 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Männlich oder weiblich
  2. Alter über 21
  3. Bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten
  4. Auf Englisch geschriebene Informationen lesen, verstehen und aufzeichnen können
  5. In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
  6. Gesund, wie von einem verantwortlichen Arzt festgestellt, basierend auf einer medizinischen Bewertung, die die Anamnese, eine körperliche Untersuchung, Labortests (falls erforderlich) und eine psychiatrische Bewertung umfasst. Ein Freiwilliger mit klinischen Parametern außerhalb des Referenzbereichs für die zu untersuchende Population kann nur dann eingeschlossen werden, wenn die Prüfärzte der Meinung sind, dass der Befund die Sicherheit des Probanden oder die Integrität der Studie wahrscheinlich nicht gefährden wird.
  7. DSM-5-Diagnose einer aktuellen schweren Opioidkonsumstörung
  8. Mit einer Methadon-Substitutionstherapie behandelt und in der Lage, die gleiche stabile Dosis für das Screening und den Versuchsbesuch aufrechtzuerhalten.
  9. Fähigkeit, eine akute Dosis von bis zu 90 mg Baclofen oder bis zu 4800 IE Vitamin D (Placebo) zu erhalten.

Ausschlusskriterien:

  1. Vergiftung bei einem der Besuche, gemessen anhand von Gehschwierigkeiten, undeutlicher Sprache, Konzentrationsschwierigkeiten oder Schläfrigkeit. Dieses Ausschlusskriterium würde nach Ermessen des Forschungsteams nur ein Subjekt von diesem Studientag und nicht die gesamte Studie ausschließen.
  2. Positive Urin-Drogenscreens oder Atemalkohol bei Screening- oder experimentellen Testbesuchen. Eine Mindestliste von Drogen, auf die gescreent wird, umfasst Amphetamine, Kokain, Opiate, Methadon, Cannabinoide und Benzodiazepine. Positive Ergebnisse für Methadon werden für diejenigen opiatabhängigen Teilnehmer zugelassen, die sich noch einer OST unterziehen. Positive Ergebnisse für Cannabinoide sind angesichts der langen Halbwertszeit von Cannabinoid-Metaboliten zulässig. Dieses Ausschlusskriterium würde nach Ermessen des Forschungsteams nur ein Subjekt von diesem Studientag und nicht die gesamte Studie ausschließen.
  3. Aktuelle DSM-5-Substanzabhängigkeitsstörung für jede andere Substanz außer Opiate und Nikotin. Eine lebenslange Abhängigkeit von anderen Substanzen wird bei sehr hoher Co-Abhängigkeitshäufigkeit zugelassen.
  4. Regelmäßige Einnahme von Heroin oder anderen Opiaten oder anderen illegalen Substanzen in Kombination mit OST, die nach Meinung der Prüfärzte die Sicherheit der Probanden oder die Integrität der Studie beeinträchtigen.
  5. Jeder Teilnehmer, der mehr als 120 mg/Tag verschriebenes Methadon einnimmt.
  6. Aktuelle schwere psychische DSM-5-Störung (ohne Opiatabhängigkeit). Aktuelle moderate oder leichte DSM-5-Depressionen, Angst-, Schlaf- oder Persönlichkeitsstörungen sind angesichts der hohen Komorbidität zulässig, vorausgesetzt, der Teilnehmer ist nach Ansicht der Prüfärzte in der Lage, die Studienverfahren zufriedenstellend abzuschließen.
  7. Aktuelle oder vergangene Geschichte einer anhaltenden schweren psychischen Erkrankung, z. psychotische Störung (außer drogeninduzierte), Schizophrenie, bipolare affektive Störung).
  8. Aktive Suizidalität.
  9. Verwendung von regulären verschreibungspflichtigen Medikamenten, die nach Ansicht der Prüfärzte die Sicherheit des Probanden oder die Integrität der Studie beeinträchtigen. Die regelmäßige Einnahme von Psychopharmaka ist erlaubt, z. Antidepressiva, vorausgesetzt, der Teilnehmer hält sich an die Verabreichung und die Prüfärzte sind sich einig, dass sie die Sicherheit des Probanden oder die Integrität der Studie nicht beeinträchtigen.
  10. Die Teilnehmer nehmen Medikamente ein, die mit Baclofen oder Placebo (Vitamin D3) kontraindiziert sind, oder sind überempfindlich gegen diese oder einen ihrer Hilfsstoffe.
  11. Teilnehmer, die Medikamente einnehmen, die sich nach Ansicht der Ermittler auf die Ergebnismessungen während der experimentellen Sitzung auswirken können.
  12. Verwendung von intermittierenden Psychopharmaka, die nach Ansicht der Prüfärzte die Sicherheit des Probanden oder die Integrität der Studie beeinträchtigen.
  13. Endstadium oder akutes Nierenversagen.
  14. Schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Typ-2-Atemversagen.
  15. Pulsfrequenz < 40 oder > 100 BPM ODER systolischer Blutdruck > 160 und < 100 und ein diastolischer Blutdruck > 95 und < 60 in halbliegender Position.
  16. Sauerstoffsättigung < 92 % im Ruhezustand
  17. Ein Screening-EKG mit einem QTcB oder QTcF > 500 ms oder ein EKG, das nicht für QT-Messungen geeignet ist (z. schlecht definiertes Ende der T-Welle) und/oder mit einer anderen EKG-Abnormalität, die nach Meinung des Studienarztes klinisch signifikant ist und ein Sicherheitsrisiko darstellt. Beachten Sie, dass bei Verlängerung des anfänglichen QTc-Werts das EKG noch zweimal wiederholt werden sollte (mit 5 Minuten zwischen den EKG-Messungen) und der Durchschnitt der 3 QTc-Werte verwendet werden sollte, um die Eignung zu bestimmen.
  18. Klinisch signifikante Kopfverletzung (z. B. die einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordert), die nach Meinung der Prüfärzte ihre Teilnahme kontraindiziert.
  19. Aktive Hepatitis oder HIV.
  20. Aktive Magengeschwüre.
  21. Signifikante aktuelle oder frühere Krankengeschichte, die nach Ansicht der Prüfärzte ihre Teilnahme kontraindiziert.
  22. Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und ein Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen, 5 Halbwertszeiten oder der doppelten Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem ersten Versuchsbesuch erhalten.
  23. Schwangerschaft oder Stillzeit
  24. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Single

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Baclofen
Die Teilnehmer erhalten eine Einzeldosis von entweder 10 mg, 30 mg, 60 mg oder 90 mg Baclofen, verabreicht als orale Tabletten.
Arzneimittel: Baclofen
Baclofen ist der einzige selektive GABA-B-Agonist, der für die Anwendung beim Menschen zugelassen ist. Ursprünglich in den 1920er Jahren als potenzielles Antiepileptikum entwickelt, wurde eine antispastische Wirkung festgestellt und wird derzeit zur Behandlung von spastischen Bewegungen eingesetzt, insbesondere bei Rückenmarksverletzungen, spastischer Diplegie, Multipler Sklerose und amyotropher Lateralsklerose .
Placebo-Komparator: Vitamin D3
Die Teilnehmer erhalten eine Einzeldosis von entweder 20 μg, 60 μg oder 120 μg Vitamin D3, verabreicht als orale Tabletten.
Arzneimittel: Vitamin D3
Placebo-Tabletten sind Vitamin D3 (Colecalciferol).
Andere Namen:
  • Placebo

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit dosislimitierenden Toxizitäten
Zeitfenster: bis zu 24 Stunden nach der Einnahme
Die maximale sichere Baclofen-Dosis, bei der 15–25 % der auswertbaren Teilnehmer eine dosislimitierende Toxizität (DLT) für verschriebene Methadon-Dosen erfahren
bis zu 24 Stunden nach der Einnahme

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Unterschwellen-DLT
Zeitfenster: bis zu 5 Stunden nach der Einnahme
Inzidenz von unterschwelligen DLT-Änderungen der Atmung, des Herz-Kreislauf-Systems oder der Sedierung als Reaktion auf Baclofen im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Methadon.
bis zu 5 Stunden nach der Einnahme
Missbrauchshaftung
Zeitfenster: bis zu 5 Stunden nach der Einnahme
Missbrauchshaftungssignal für Baclofen im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Methadon, bestimmt unter Verwendung des Drug Effects Questionnaire (DEQ). Es wird 5 Fragen geben, die den DEQ bilden, alle Fragen können mit Punkten von 0-100 reichen. Daher kann die Höchstsumme 500 und die Mindestsumme 0 betragen. Je höher die Punktzahl, desto höher die Missbrauchshaftung.
bis zu 5 Stunden nach der Einnahme
Pharmakodynamische Reaktion
Zeitfenster: bis zu 5 Stunden nach der Einnahme
Subjektives Ansprechen auf Baclofen im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Methadon, bestimmt anhand der Gesamtpunktzahl der Subjective High Assessment Scale (SHAS). Es wird 13 Fragen geben, die den SHAS bilden, alle Fragen können mit Werten von 0-100 reichen. Daher kann die maximale Summe 1300 und die minimale 0 betragen. Je höher die Punktzahl, desto extremer die Auswirkungen.
bis zu 5 Stunden nach der Einnahme

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Imperial College London

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

23. Juli 2021

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

11. November 2022

Studienabschluss (Tatsächlich)

11. November 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. November 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. Dezember 2021

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

17. Dezember 2021

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

18. November 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

20. September 2024

Zuletzt verifiziert

1. September 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 21HH6830

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

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