Hodnocení bezpečnosti akutního baklofenu u jedinců udržovaných metadonem se závislostí na opiátech. (FORWARDS-1)
Hodnocení bezpečnosti akutního baklofenu u jedinců udržovaných metadonem se závislostí na opiátech. Adaptivní, jednoduše zaslepená, placebem kontrolovaná studie vzestupné dávky akutního baklofenu na bezpečnostních parametrech u závislosti na opioidech během metadonové udržovací léčby; farmakokineticko-farmakodynamickou studii
Přehled studie
Detailní popis
Tato studie bude hodnotit bezpečnost akutního baklofenu u jedinců užívajících metadon se závislostí na opiátech. Cílem studie je studovat bezpečnost těchto léků podávaných v kombinaci s použitím adaptivního, jednoduše zaslepeného, placebem kontrolovaného vzestupného dávkového designu zkoumajícího vliv na respirační, kardiovaskulární a farmakokineticko-farmakodynamické (PK-PD) parametry.
Tato studie určí maximální bezpečnou dávku baklofenu v závislosti na předepsané dávce metadonu. Dávky metadonu se budou lišit v závislosti na rekrutované kohortě, ale výzkumníci předpokládají průměrnou dávku ~53 mg (rozmezí 5 až 120 mg) na základě údajů z místních protidrogových a alkoholických služeb. Výzkumníci hledají minimální bezpečnou dávku 30 mg baklofenu v kombinaci s minimálně 60 mg metadonu. Zjištění budou použita k informování následného proof-of-concept trialu o účinnosti baklofenu. Vyšetřovatelé budou zkoumat každý ze čtyř faktorů i) bezpečnosti, ii) reakce na dávku, iii) potenciálu ke zneužití a iv) objektivních a subjektivních měření citlivosti receptoru GABA-B, čímž objasní vztah mezi těmito faktory. Vyšetřovatelé zahrnou rameno s placebem k vyhodnocení farmakodynamických účinků baklofenu a ke kontrole očekávaných účinků.
Bezpečnost bude stanovena pomocí Bayesovského adaptivního modelu s eskalací dávky, který bude informován o výskytu příhod omezujících toxicitu (DLT) při zvyšujících se dávkách baklofenu při následujících úrovních dávek: 10, 30, 60, 90 mg. Vyhodnocovací okno pro všechny výsledky začne při dávkování a skončí 5 hodin po dávce, s dalším následným telefonickým sledováním následující den. Primárním problémem DLT je respirační deprese a výzkumníci se domnívají, že riziko se zvyšuje s dávkou baklofenu a udržovací úrovní metadonu. Formálně je cílem najít kombinaci spojenou s 15-25% rizikem DLT. Odpověď na kombinaci toxicity bude hodnocena pomocí metody kontinuálního přehodnocování, což je modelový design pro studie, jejichž cílem je nalézt maximální tolerovanou dávku, kde doporučení dávky baklofenu pro každého daného pacienta s předepsanou dávkou metadonu bude podpořeno adaptivním Bayesovský model. Účastníci budou randomizováni (jednoslepě) na baklofen nebo placebo v poměru 3:1. Pokud bude přidělen baklofen, bude účastníkům podávána dávka ve skupinách až 3, přičemž maximální velikost vzorku 48 bude přidělena baklofenu a 16 placebu.
Výsledná měření, která budou použita ke stanovení výskytu DLT, budou zahrnovat saturaci kyslíkem, dechovou frekvenci, kardiovaskulární měření (EKG, krevní tlak) a účinky na CNS (sedace, bdělost). Monitorován bude také transkutánní CO2 a nežádoucí účinky.
Adaptivní Bayesovský model bude pravidelně aktualizován (po každé skupině až 3 účastníků, kterým byl podán baklofen) s ohledem na reakce pozorovaných pacientů, což poskytuje efektivitu při rozhodování, a to doporučením nejpravděpodobnější bezpečné cílové individualizované dávky. Studie může být proto z důvodu bezpečnosti zastavena dříve, pokud model naznačuje, že 30 mg baklofenu a 60 mg metadonu je vysoce pravděpodobné, že nebude bezpečné.
Studie může být také ukončena dříve, pokud je vysoce pravděpodobné, že nejvyšší dávka baklofenu (90 mg) bude bezpečná, tj. nevykazuje žádné DLT se 120 mg metadonu, za předpokladu, že studie také dosáhla dostatečných údajů ke splnění sekundárních cílových bodů.
Kromě výše popsaného přístupu bude zkoumáno hodnocení farmakokinetických parametrů prostřednictvím pravidelných odběrů krve a stanovení plazmatických koncentrací baklofenu a metadonu. Farmakodynamické účinky baklofenu ve srovnání s placebem a rozdělení jejich dávek budou stanoveny pomocí objektivních (koncentrace plazmatického růstového hormonu) a subjektivních měření (vizuální analogové škály a dotazníky pro účinky léků, úzkost, spánek). Potenciál odpovědnosti za zneužití ve srovnání s placebem bude hodnocen pomocí dotazníku o účincích léků.
Citlivost receptoru GABA-B bude stanovena srovnáním farmakodynamických účinků ve srovnání s historickými zdravými kontrolami s použitím údajů odvozených z předchozí práce s použitím srovnatelných měření a časových bodů při hladinách dávek 10 a 60 mg baklofenu.
Primární a sekundární cílové parametry: Pokud výzkumníci zjistí, že všechny úrovně dávek baklofenu jsou bezpečné až do 90 mg včetně v kombinaci se 120 mg metadonu (primární cílový bod), studie může stále pokračovat až do maximální velikosti vzorku, aby bylo dosaženo maximální přesnosti sekundárních výsledků. , prozkoumejte více dávek metadonu (<120 mg) u různých účastníků a podle potřeby separujte reakci na dávku baklofenu.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Louise Paterson
- Telefonní číslo: +44 (0)20 7589 5111
- E-mail: l.paterson@imperial.ac.uk
Studijní místa
-
-
-
London, Spojené království, W12 0HS
- Nábor
- Imperial College Healthcare Trust
-
Kontakt:
- Louise Paterson
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Muž nebo žena
- Ve věku nad 21 let
- Ochotný a schopný dodržovat protokol
- Umět číst, porozumět a zaznamenávat informace psané v angličtině
- Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
- Zdravý podle rozhodnutí odpovědného lékaře na základě lékařského hodnocení, které zahrnuje anamnézu, fyzikální vyšetření, laboratorní testy (pokud jsou vyžadovány) a psychiatrické vyšetření. Dobrovolník s klinickými parametry mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci může být zařazen pouze v případě, že se zkoušející shodují, že nález pravděpodobně neohrozí bezpečnost subjektu nebo integritu studie.
- DSM-5 diagnostika současné těžké poruchy užívání opioidů
- Léčeni metadonovou substituční terapií a schopni udržet stejnou stabilní dávku pro screening a experimentální návštěvu.
- Schopnost přijmout akutní dávku až 90 mg baklofenu nebo až 4800 IU vitaminu D (placebo).
Kritéria vyloučení:
- Intoxikace při kterékoli z návštěv, hodnocená podle obtíží s chůzí, nezřetelnou řečí, potížemi se soustředěním nebo ospalostí. Tato vylučovací kritéria by podle uvážení výzkumného týmu vyloučila pouze subjekt z daného studijního dne a nikoli celou studii.
- Pozitivní testy moči na drogy nebo alkohol v dechu při screeningu nebo experimentálních testovacích návštěvách. Minimální seznam drog, u kterých bude proveden screening, zahrnuje amfetaminy, kokain, opiáty, metadon, kanabinoidy a benzodiazepiny. Pozitivní výsledky pro metadon budou povoleny těm účastníkům závislým na opiátech, kteří stále podstupují OST. Pozitivní výsledky pro kanabinoidy budou povoleny vzhledem k dlouhému poločasu rozpadu kanabinoidních metabolitů. Tato vylučovací kritéria by podle uvážení výzkumného týmu vyloučila pouze subjekt z daného studijního dne a nikoli celou studii.
- Současná porucha závislosti na látce DSM-5 pro jakoukoli jinou látku kromě opiátů a nikotinu. Celoživotní závislost na jiných látkách bude povolena vzhledem k velmi vysokému výskytu spoluzávislosti.
- Pravidelné doplňkové užívání heroinu nebo jiných opiátů nebo jiných nezákonných látek v kombinaci s OST, které podle názoru vyšetřovatelů naruší bezpečnost subjektu nebo integritu studie.
- Každý účastník užívající více než 120 mg/den předepsaného metadonu.
- Současná těžká porucha duševního zdraví DSM-5 (s výjimkou závislosti na opiátech). Současné středně těžké nebo mírné DSM-5 depresivní, úzkostné, spánkové nebo osobnostní poruchy budou povoleny s ohledem na vysokou míru komorbidity, pokud je podle názoru zkoušejících účastník schopen uspokojivě dokončit studijní postupy.
- Současná nebo minulá anamnéza trvalého těžkého duševního onemocnění, např. psychotická porucha (kromě drogově indukované), schizofrenie, bipolární afektivní porucha).
- Aktivní sebevražda.
- Používání běžných léků na předpis, které podle názoru výzkumníků naruší bezpečnost subjektu nebo integritu studie. Bude povoleno pravidelné užívání psychofarmak, např. antidepresiva, za předpokladu, že účastník dodržuje podávání a zkoušející se shodují, že nebudou narušovat bezpečnost subjektu nebo integritu studie.
- Účastníci užívají jakékoli léky, které jsou kontraindikovány s baklofenem nebo placebem (vitamín D3), nebo jsou na ně nebo na některou z jejich pomocných látek přecitlivělé.
- Účastníci, kteří užívají jakékoli léky, které podle názoru výzkumníků mohou ovlivnit výsledky během experimentálního sezení.
- Použití přerušované psychotropní medikace, která podle názoru zkoušejících naruší bezpečnost subjektu nebo integritu studie.
- Konečné stadium nebo akutní selhání ledvin.
- Těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo respirační selhání typu 2.
- Tepová frekvence <40 nebo >100 BPM NEBO systolický krevní tlak >160 a <100 a diastolický krevní tlak >95 a <60 v poloze na zádech.
- Nasycení kyslíkem <92 % v klidu
- Screeningové EKG s QTcB nebo QTcF > 500 ms nebo EKG, které není vhodné pro měření QT (např. špatně definované ukončení T-vlny) a/nebo s jinou abnormalitou EKG, která je podle názoru lékaře studie klinicky významná a představuje bezpečnostní riziko. Všimněte si, že pokud je počáteční hodnota QTc prodloužena, EKG by se mělo zopakovat ještě dvakrát (s 5 minutami mezi měřeními EKG) a průměr 3 hodnot QTc použitý k určení způsobilosti.
- Klinicky významné poranění hlavy (např. vyžadující lékařský nebo chirurgický zákrok), které podle názoru zkoušejících kontraindikuje jejich účast.
- Aktivní hepatitida nebo HIV.
- Aktivní peptický vřed.
- Významná současná nebo minulá anamnéza, která podle názoru vyšetřovatelů kontraindikuje jejich účast.
- Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt během 30 dnů, 5 poločasů nebo dvojnásobku trvání biologického účinku hodnoceného přípravku (podle toho, co je delší) před první experimentální návštěvou.
- Těhotenství nebo kojení
- Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: RANDOMIZOVANÝ
- Intervenční model: PARALELNÍ
- Maskování: SINGL
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Baklofen
Účastníci dostanou jednu dávku 10 mg, 30 mg, 60 mg nebo 90 mg baklofenu podávanou jako perorální tablety.
|
Baclofen je jediný selektivní agonista GABA-B licencovaný pro humánní použití.
Původně vyvinutý jako potenciální antiepileptikum ve 20. letech 20. století, bylo zjištěno, že má antispastické účinky a v současnosti se používá k léčbě spastických pohybů, zejména v případech poranění míchy, spastické diplegie, roztroušené sklerózy a amyotrofické laterální sklerózy. .
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Vitamín D3
Účastníci obdrží jednorázovou dávku 20 μg, 60 μg nebo 120 μg vitaminu D3 podávanou jako perorální tablety.
|
Placebo tablety budou vitamin D3 (cholekalciferol).
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Výskyt DLT
Časové okno: až 24 hodin po podání
|
Maximální bezpečná dávka baklofenu, při které 15–25 % hodnotitelných účastníků pociťuje toxicitu omezující dávku (DLT) pro předepsané dávky metadonu
|
až 24 hodin po podání
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Podprahové DLT
Časové okno: až 5 hodin po podání
|
Výskyt podprahových DLT respiračních, kardiovaskulárních nebo sedačních změn v reakci na baklofen ve srovnání s placebem v kombinaci s metadonem.
|
až 5 hodin po podání
|
|
Odpovědnost za zneužití
Časové okno: až 5 hodin po podání
|
Signál odpovědnosti za zneužívání pro baklofen ve srovnání s placebem v kombinaci s metadonem, jak bylo stanoveno pomocí dotazníku o účincích léku (DEQ).
DEQ bude tvořit 5 otázek, všechny otázky mohou mít skóre od 0 do 100.
Maximální součet tedy může být 500 a minimální 0. Čím vyšší skóre, tím vyšší riziko zneužití.
|
až 5 hodin po podání
|
|
Farmakodynamická odpověď
Časové okno: až 5 hodin po podání
|
Subjektivní odpověď na baklofen ve srovnání s placebem v kombinaci s metadonem, jak bylo stanoveno pomocí celkového skóre ze stupnice Subjective High Assessment (SHAS).
SHAS bude tvořit 13 otázek, všechny otázky mohou mít skóre od 0 do 100.
Maximální součet tedy může být 1300 a minimální 0. Čím vyšší skóre, tím extrémnější účinky.
|
až 5 hodin po podání
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (AKTUÁLNÍ)
Primární dokončení (OČEKÁVANÝ)
Dokončení studie (OČEKÁVANÝ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (AKTUÁLNÍ)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Duševní poruchy
- Chemicky indukované poruchy
- Poruchy související s látkami
- Poruchy související s narkotiky
- Poruchy související s opioidy
- Fyziologické účinky léků
- Neurotransmiterové látky
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Agenti periferního nervového systému
- Mikroživiny
- Agenti GABA
- Vitamíny
- Činidla pro zachování hustoty kostí
- Hormony a látky regulující vápník
- Neuromuskulární látky
- Svalové relaxanty, centrální
- Agonisté GABA
- Agonisté GABA-B receptoru
- Vitamín D
- Cholekalciferol
- Baklofen
Další identifikační čísla studie
- 21HH6830
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .