신장 이식 후 간질성 섬유증 및 세뇨관 위축의 소멸을 위한 Fingolimod

동종이식 섬유증의 발병을 예방하거나 진행을 늦추는 것은 이전의 노력에서 성공하지 못했습니다. 이 연구는 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조절제 및 RhoA 억제제(2)인 핀골리모드(Gilenya®, Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ)(1)의 잠재력을 평가하여 간질성 섬유증/세뇨관 위축의 존재를 제거할 것입니다. (IF/TA) 신장 이식 후. 이 연구는 신장 이식 수용자의 IF/TA 예방을 위한 향후 임상 시험에 중요한 정보를 제공할 수 있습니다.

간질성 섬유증과 세뇨관 위축은 거의 항상 함께 발생하며(10) 이식 후 첫 해까지 신장 동종이식편의 약 45%에 존재합니다(11). Naesens 등(11)은 모든 양성 만성 간질 섬유증 점수가 간질 섬유증이 없는 경우보다 기울기가 더 급격하게 감소하는 이식 후 1년 후 이식편 손실과 관련이 있음을 입증했습니다. 또한 그들은 2-3의 세뇨관 위축 점수가 이식 후 2년차 동안 20% 이식편 손실, 5년까지 >30% 이식편 손실, 이식 후 10년까지 ~60% 이식편 손실과 관련이 있음을 입증했습니다. 결합된 IF/TA는 신장 이식 기능 장애 또는 이식 후 신장 기능 저하에 기여하며 이식 후 5년까지 전체 이식편의 20.6%가 손실(사망 포함)되는 요인이 될 수 있습니다(11,12).

interstitial 구획의 확장은 IF/TA의 주요 구성 요소입니다. 프로토콜(12,13) ​​및 원인별(10,11) 생검은 신장 이식 수용자에서 시간이 지남에 따라 IF/TA가 악화된다는 증거를 제공했으며 간질 확장과 신장 동종이식 기능 저하 및 이식 실패 사이의 직접적인 관계를 입증했습니다(11 -14). 신장 피질 부피의 분율을 정량화하여 간질 확장을 평가: 시간 경과에 따른 간질 구획 변화는 IF/TA(15,16)의 평가를 표준화하고 현재 프로토콜(섹션 10.2.1)에서 사용됩니다.

Fingolimod는 원래 이식 수용자의 급성 거부 반응에 대한 예방으로 의도되었습니다(17). 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조절제의 면역 억제 특성을 더 잘 이해하기 위해 건강한 지원자를 대상으로 단일 용량(18) 및 다중 용량(19)의 약동학 및 T-림프구에 대한 FTY720의 효과 평가를 시작으로 전체 개발 프로그램이 생성되었습니다. 20). 신장 이식 급성 거부반응 예방을 위한 칼시뉴린 억제제를 사용한 보조 요법으로서 핑골리모드를 표준 면역억제 요법과 비교한 여러 연구로 개발이 진행되었습니다. 오픈 라벨 시험에서 2건의 심장 사건이 발생하고 급성 거부반응 예방에 대한 효능 부족이 입증된 후, 이식 거부반응 예방을 위한 치료제로서의 핀골리모드 개발이 중단되었습니다. 현재 연구는 급성 거부반응을 예방하기 위해 제안되지 않았으며 급성 거부반응 예방을 위한 3상 시험에서 평가된 것보다 더 적은 용량을 사용할 예정이지만, 이러한 연구의 요약은 신장 이식 수용자에서 핀골리모드의 안전성을 이해하는 데 중요합니다.

새로운 신장 이식 수혜자에 대한 연구에서는 저용량 그룹(각각 0.25mg 및 0.5mg FTY720)에서 절대 림프구 수의 약 25-35% 감소가 보고되었으며 기준선(이식 수술일)의 약 20% 이내로 수정됩니다. 레벨(22-28). 또한 무증상 서맥이나 심박수 감소가 보고되어 필요시 치료에 반응하거나 저절로 해결되었다(23-26,28). 기준선에서 심박수가 50bpm 미만인 환자의 신중한 제외 기준은 현재 연구에서 보증됩니다. 황반 부종은 ≥2.5mg을 복용하는 신장 이식 환자에서 더 자주 발생했습니다. 미코페놀레이트 모페틸(MMF, 5/373, 1.3%; 25,26,28)에 비해 FTY720(15/667, 2.2%); 따라서 현재 연구에서는 황반 변성 또는 당뇨병성 망막병증의 병력이 있는 환자를 제외할 것입니다. FTY720(25)을 복용한 참가자에서 간 효소가 증가했으며 증가가 경미했습니다(정상 상한치의 2배 미만[ULN]).

고혈압 조절과 급성 거부반응의 예방 및 치료는 신장 이식 수용자의 신장 기능 보존에 대한 표준 접근법입니다. 또한 칼시뉴린 억제제(CNI) 절약 프로토콜의 사용이 다양한 접근 방식으로 보고되었지만 지금까지 보고된 접근 방식에서 IF/TA가 지속적으로 더 낮다는 것을 모호하게 입증하기에는 데이터가 충분하지 않습니다(7). 따라서 이 집단에서 IF/TA 예방을 위한 추가 접근법을 검토하는 것이 중요합니다.

Chen W 등의 예비 데이터는 fingolimod가 RhoA를 억제하고 mTOR(mammalian target of rapamycin) 복합체 2(mTORC2)/Regulatory Associated Protein Of MTOR 콤플렉스 1 MTOR 콤플렉스 2의 독립적인 동반자(RICTOR; 30,31). 따라서 이 연구는 핀골리모드로 RhoA 및 mTOR 경로 모두의 섬유화 효과를 제거하면 IF/TA가 제거되고 이식된 신장에서 이러한 구조적 손상을 줄이면 신장 기능이 개선되거나 보존되고 이식편 손실이 감소한다는 가설을 테스트할 것입니다.

이 연구의 목적은 de novo 신장 이식 수혜자에게 3개월 동안 핑골리모드 0.5mg/일을 투여하는 것이 안전하다는 것을 입증하고 0.5mg의 능력을 테스트하여 1년 동안 IF/TA 과정을 조사하는 것입니다. 위약과 비교하여 새로운 신장 이식 수용자에서 IF/TA의 발달을 없애기 위해 3개월 동안 /day fingolimod.