Fingolimodi interstitiaalisen fibroosin ja tubulaarisen atrofian poistamiseen munuaisensiirron jälkeen

Allograftifibroosin kehittymisen ehkäisy tai etenemisen hidastaminen ei ole onnistunut aikaisemmissa yrityksissä. Tässä tutkimuksessa arvioidaan fingolimodin (Gilenya®, Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ) (1), sfingosiini-1-fosfaattireseptorin modulaattorin ja RhoA-estäjän (2), mahdollisuuksia estää interstitiaalinen fibroosi/tubulusatrofia. (IF/TA) munuaisensiirron jälkeen. Tutkimus voi tarjota tärkeää tietoa tulevia kliinisiä tutkimuksia varten IF/TA:n ehkäisemiseksi munuaisensiirtopotilailla.

Interstitiaalinen fibroosi ja tubulaarinen surkastuminen esiintyvät lähes poikkeuksetta yhdessä (10) ja niitä esiintyy noin 45 %:ssa munuaissiirreistä ensimmäisenä vuonna siirron jälkeen (11). Naesens et al (11) osoittivat, että kaikki positiiviset kroonisen interstitiaalisen fibroosin pisteet liittyvät siirteen menettämiseen ensimmäisen elinsiirron jälkeisen vuoden jälkeen, ja kaltevuus laskee nopeammin kuin niillä, joilla ei ole interstitiaalista fibroosia. Lisäksi he osoittivat, että tubulaarinen atrofiapistemäärä 2-3 liittyi 20 % siirteen menettämiseen toisena vuonna transplantaation jälkeen, > 30 % siirteen menettämiseen 5 vuoden aikana ja ~ 60 % siirteen menetykseen 10 vuoden aikana siirron jälkeen. Yhdessä IF/TA edistää munuaissiirteen toimintahäiriötä tai munuaisten toiminnan heikkenemistä transplantaation jälkeen, ja se voi olla tekijä 20,6 %:ssa kaikista siirteiden menetyksistä (mukaan lukien kuolema) 5 vuoden kuluessa siirrosta (11,12).

Interstitiaalisen osaston laajentaminen on IF/TA:n pääkomponentti. Protokolla (12, 13) ja syy (10, 11) biopsiat ovat antaneet todisteita IF/TA:n pahenemisesta ajan myötä munuaisensiirron saajilla ja osoittaneet suoran yhteyden interstitiaalisen laajentumisen ja munuaissiirteen toiminnan heikkenemisen ja siirteen vajaatoiminnan välillä (11). -14). Interstitiaalisen laajenemisen arviointi kvantifioimalla munuaisen aivokuoren tilavuuden osuus: interstitiaalisen tilan muutokset ajan myötä standardoi IF/TA:n arvioinnin (15,16), ja sitä käytetään nykyisessä protokollassa (kohta 10.2.1).

Fingolimodi oli alun perin tarkoitettu estämään akuuttia hylkimisreaktiota elinsiirron saajilla (17). Täydellinen kehitysohjelma laadittiin alkaen kerta-annoksen (18) ja useiden annosten (19) farmakokinetiikasta terveillä vapaaehtoisilla ja arvioimalla FTY720:n vaikutusta T-lymfosyyteihin sfingosiini-1-fosfaattireseptorin modulaattorin immunosuppressiivisten ominaisuuksien ymmärtämiseksi paremmin. 20). Kehitys eteni useilla tutkimuksilla, joissa fingolimodia verrattiin tavanomaisiin immunosuppressio-ohjelmiin kalsineuriinin estäjien lisähoitona munuaissiirteen akuutin hylkimisreaktion estämiseksi. Kun avoimessa tutkimuksessa ilmeni kaksi sydäntapahtumaa ja akuutin hyljintäreaktion ehkäisyn tehon puute osoitettiin, fingolimodin kehitys terapeuttisena aineena hyljintäreaktion ehkäisyyn elinsiirroissa lopetettiin. Vaikka nykyisen tutkimuksen ei ehdoteta estävän akuuttia hyljintäreaktiota, ja siinä käytetään pienempää annosta kuin 3. vaiheen tutkimuksissa arvioidut akuutin hyljintäreaktion ennaltaehkäisyyn, yhteenveto näistä tutkimuksista on tärkeä fingolimodin turvallisuuden ymmärtämiseksi munuaissiirteen saajilla.

Tutkimukset de novo munuaisensiirron saajilla raportoivat absoluuttisen lymfosyyttimäärän pienenemisen noin 25-35 % pienemmän annoksen ryhmissä (0,25 mg ja 0,5 mg FTY720, vastaavasti), mikä korjaantuu noin 20 %:iin lähtötasosta (siirtoleikkauspäivä). tasolla (22-28). Lisäksi ilmoitettiin oireetonta bradykardiaa tai alentunutta sykettä, joka reagoi hoitoon tarvittaessa tai hävisi itsestään (23-26,28). Varovaiset poissulkemiskriteerit potilaille, joiden syke on alle 50 lyöntiä minuutissa, ovat perusteltuja tässä tutkimuksessa. Makulaturvotusta esiintyi useammin munuaissiirtopotilailla, jotka ottivat ≥ 2,5 mg FTY720 (15/667, 2,2 %) verrattuna mykofenolaattimofetiiliin (MMF, 5/373, 1,3 %; 25,26,28); Näin ollen nykyinen tutkimus sulkee pois potilaat, joilla on ollut silmänpohjan rappeuma tai diabeettinen retinopatia. Vain yksi raportti osoitti, että maksaentsyymiarvot olivat koholla FTY720:a saaneilla osallistujilla (25) ja nousu oli lievää (< 2x normaalin yläraja [ULN]).

Verenpainetaudin hallinta ja akuutin hyljintäreaktion ehkäisy ja hoito ovat tavallisia lähestymistapoja munuaistoiminnan säilyttämiseen munuaissiirtopotilailla. Lisäksi kalsineuriini-inhibiittoria (CNI) säästävien protokollien käyttöä on raportoitu useissa eri lähestymistavoissa, mutta tiedot eivät riitä osoittamaan yksiselitteisesti, että IF/TA on jatkuvasti alhaisempi tähän mennessä raportoiduissa lähestymistavoissa (7). Siksi on tärkeää tutkia muita lähestymistapoja IF/TA:n ehkäisemiseksi tässä populaatiossa.

Alustavat tiedot Chen W:ltä et al viittaavat vahvasti siihen, että fingolimodi pystyy estämään kroonisen siirretyn sydämen hylkimisreaktion rotta- ja hiirimallissa estämällä RhoA:ta ja vähentämällä rapamysiinin (mTOR) kompleksin 2 (mTORC2)/regulatory Associated Protein Of -kohdetta. MTOR Complex 1 itsenäinen kumppani MTOR Complex 2:lle (RICTOR; 30,31). Siksi tässä tutkimuksessa testataan hypoteesia, jonka mukaan sekä RhoA- että mTOR-reittien fibrogeenisten vaikutusten kumoaminen fingolimodilla kumoaisi IF/TA:n ja että tämän rakenteellisen vaurion vähentäminen siirretyissä munuaisissa johtaisi parantuneeseen tai säilyneeseen munuaisten toimintaan ja vähentämään siirteen menetystä.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on osoittaa, että 0,5 mg/vrk fingolimodia 3 kuukauden ajan annettuna de novo munuaisensiirron saajille, ja tutkia IF/TA:n kulkua 1 vuoden ajanjaksolla testaamalla 0,5 mg:n kykyä /vrk fingolimodia 3 kuukauden ajan estämään IF/TA:n kehittyminen de novo munuaisensiirron saajilla verrattuna lumelääkkeeseen.