Fingolimod til ophævelse af interstitiel fibrose og tubulær atrofi efter nyretransplantation

Forebyggelse af eller sænkning af udviklingen af ​​allograft fibrose har ikke været vellykket i tidligere bestræbelser. Denne undersøgelse skal evaluere potentialet af fingolimod (Gilenya®, Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ) (1), en sphingosin-1-phosphat-receptormodulator og en RhoA-hæmmer (2), til at ophæve tilstedeværelsen af ​​interstitiel fibrose/tubulær atrofi (IF/TA) efter nyretransplantation. Studiet kan give vigtig information til fremtidige kliniske forsøg til forebyggelse af IF/TA hos nyretransplanterede modtagere.

Interstitiel fibrose og tubulær atrofi forekommer næsten uvægerligt sammen (10) og er til stede i ca. 45 % af nyre-allotransplantaterne det første år efter transplantationen (11). Naesens et al (11) viste, at enhver positiv score for kronisk interstitiel fibrose er forbundet med tab af transplantat efter det første år efter transplantation med en hurtigere faldende hældning end dem uden interstitiel fibrose. Desuden påviste de, at en tubulær atrofi-score på 2-3 var forbundet med 20 % transplantattab i løbet af 2. år efter transplantation, >30 % transplantattab 5 år og ~60 % transplantattab 10 år efter transplantation. Kombineret bidrager IF/TA til nyretransplantatdysfunktion eller fald i nyrefunktionen efter transplantation og kan være en faktor i de 20,6 % af de totale transplantater tabt (inklusive dødsfald) 5 år efter transplantationen (11,12).

Udvidelse af det interstitielle rum er en vigtig komponent i IF/TA. Protokol (12,13) ​​og for-cause (10,11) biopsier har givet beviser for forværringen af ​​IF/TA med tiden hos nyretransplanterede modtagere og påvist en direkte sammenhæng mellem interstitiel ekspansion og nyreallotransplantatfunktionsnedgang og graftsvigt (11 -14). Vurdering af den interstitielle ekspansion ved at kvantificere andelen af ​​nyrekortikalt volumen: ændringer i interstitielt rum over tid standardiserer vurderingen af ​​IF/TA (15,16) og vil blive brugt i den nuværende protokol (afsnit 10.2.1).

Fingolimod var oprindeligt tænkt som en profylakse mod akut afstødning hos transplanterede (17). Et komplet udviklingsprogram blev produceret begyndende med farmakokinetik af enkeltdosis (18) og multiple doser (19) hos raske frivillige og evalueringer af effekten af ​​FTY720 på T-lymfocytter for bedre at forstå de immunsuppressive egenskaber af sphingosin 1-phosphat receptor modulatoren ( 20). Udviklingen fortsatte med adskillige undersøgelser, hvor fingolimod blev sammenlignet med standard immunsuppressionsregimer som en supplerende behandling med calcineurinhæmmere til forebyggelse af nyretransplantat akut afstødning. Efter at der opstod to hjertehændelser i et åbent forsøg, og manglende effekt til forebyggelse af akut afstødning blev påvist, ophørte udviklingen af ​​fingolimod som et terapeutisk middel til afstødningsprofylakse ved transplantation. Mens den nuværende undersøgelse ikke er foreslået for at forhindre akut afstødning og vil bruge en mindre dosis end dem, der er evalueret i fase 3-forsøg til akut afstødningsprofylakse, er et resumé af disse undersøgelser vigtigt for forståelsen af ​​sikkerheden ved fingolimod hos nyretransplanterede.

Undersøgelser af de novo nyretransplanterede modtagere rapporterer en reduktion i det absolutte lymfocyttal på ca. 25-35 % i de lavere dosisgrupper (henholdsvis 0,25 mg og 0,5 mg FTY720), som korrigeres inden for ca. 20 % af baseline (dag for transplantationsoperation) niveau (22-28). Derudover blev asymptomatisk bradykardi eller nedsat hjertefrekvens rapporteret og reagerede på behandling, når det var nødvendigt, eller forsvandt af sig selv (23-26,28). Forsigtige eksklusionskriterier for patienter, der har hjertefrekvens <50 bpm ved baseline, er berettiget for det aktuelle studie. Makulaødem forekom oftere hos nyretransplanterede patienter, der tog ≥2,5 mg FTY720 (15/667, 2,2%) sammenlignet med mycophenolatmofetil (MMF, 5/373, 1,3%; 25,26,28); det nuværende studie vil således udelukke patienter med en anamnese med makuladegeneration eller diabetisk retinopati. Kun én rapport indikerede, at leverenzymer var forhøjede hos deltagere, der tog FTY720 (25), og stigningen var mild (<2x øvre normalgrænse [ULN]).

Kontrol af hypertension og forebyggelse og behandling af akut afstødning er standardtilgange til nyrefunktionsbevarelse hos nyretransplanterede modtagere. Derudover er brugen af ​​calcineurinhæmmere (CNI)-besparende protokoller blevet rapporteret med forskellige tilgange, men data er utilstrækkelige til entydigt at påvise konsekvent lavere IF/TA i de metoder, der er rapporteret til dato (7). Det er derfor vigtigt at undersøge yderligere tilgange til forebyggelse af IF/TA i denne population.

Foreløbige data fra Chen W et al tyder kraftigt på, at fingolimod er i stand til at hæmme kronisk afstødning af transplanterede hjerter i en rotte- og musemodel ved at hæmme RhoA og nedregulere pattedyrmålet for rapamycin (mTOR) Complex 2 (mTORC2)/Regulatory Associated Protein Of MTOR Complex 1 Uafhængig ledsager af MTOR Complex 2 (RICTOR; 30,31). Derfor vil denne undersøgelse teste hypotesen om, at ophævelse af de fibrogene virkninger af både RhoA- og mTOR-veje med fingolimod ville ophæve IF/TA, og at reduktion af denne strukturelle skade i transplanterede nyrer ville resultere i forbedret eller bevaret nyrefunktion og reduceret grafttab.

Formålet med denne undersøgelse er at påvise, at 0,5 mg/dag af fingolimod i 3 måneder administreret til de novo nyretransplanterede modtagere vil være sikkert og at undersøge forløbet af IF/TA over en 1-årig periode ved at teste evnen af ​​0,5 mg /dag fingolimod i 3 måneder for at ophæve udviklingen af ​​IF/TA hos de novo nyretransplanterede modtagere sammenlignet med placebo.