Fingolimod para la anulación de la fibrosis intersticial y la atrofia tubular después del trasplante de riñón

La prevención o la desaceleración de la progresión del desarrollo de la fibrosis del aloinjerto no ha tenido éxito en esfuerzos anteriores. Este estudio evaluará el potencial de fingolimod (Gilenya®, Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ) (1), un modulador del receptor de esfingosina 1-fosfato y un inhibidor de RhoA (2), para anular la presencia de fibrosis intersticial/atrofia tubular. (IF/TA) después del trasplante renal. El estudio puede proporcionar información importante para futuros ensayos clínicos para la prevención de IF/TA en receptores de trasplante de riñón.

La fibrosis intersticial y la atrofia tubular ocurren casi invariablemente juntas (10) y están presentes en aproximadamente el 45 % de los aloinjertos de riñón en el primer año posterior al trasplante (11). Naesen et al (11) demostraron que cualquier puntaje positivo de fibrosis intersticial crónica se asocia con la pérdida del injerto después del primer año posterior al trasplante con una pendiente descendente más rápida que aquellos sin fibrosis intersticial. Además, demostraron que una puntuación de atrofia tubular de 2-3 se asoció con una pérdida del injerto del 20 % durante el segundo año posterior al trasplante, una pérdida del injerto >30 % a los 5 años y una pérdida del injerto de ~60 % a los 10 años posteriores al trasplante. La combinación de IF/TA contribuye a la disfunción del injerto renal o a la disminución de la función renal después del trasplante y puede ser un factor en el 20,6 % del total de injertos perdidos (incluida la muerte) a los 5 años posteriores al trasplante (11,12).

La expansión del compartimento intersticial es un componente importante de IF/TA. Las biopsias de protocolo (12,13) ​​y por causa (10,11) han proporcionado evidencia del empeoramiento de la IF/TA con el tiempo en receptores de trasplante renal y han demostrado una relación directa entre la expansión intersticial y la disminución funcional del aloinjerto renal y el fracaso del injerto (11 -14). La evaluación de la expansión intersticial mediante la cuantificación de la fracción de volumen cortical renal: cambios en el compartimento intersticial a lo largo del tiempo estandariza la evaluación de IF/TA (15,16) y se utilizará en el protocolo actual (Sección 10.2.1).

Fingolimod se pensó originalmente como una profilaxis contra el rechazo agudo en receptores de trasplantes (17). Se produjo un programa de desarrollo completo que comenzó con la farmacocinética de dosis única (18) y dosis múltiples (19) en voluntarios sanos y evaluaciones del efecto de FTY720 en los linfocitos T para comprender mejor las propiedades inmunosupresoras del modulador del receptor de esfingosina 1-fosfato ( 20). El desarrollo prosiguió con varios estudios en los que se comparó fingolimod con regímenes estándar de inmunosupresión como terapia adjunta con inhibidores de la calcineurina para la prevención del rechazo agudo del trasplante de riñón. Después de que ocurrieran dos eventos cardíacos en un ensayo abierto y se demostrara la falta de eficacia para la prevención del rechazo agudo, cesó el desarrollo de fingolimod como agente terapéutico para la profilaxis del rechazo en trasplantes. Si bien el estudio actual no se propone para prevenir el rechazo agudo y utilizará una dosis más pequeña que las evaluadas en los ensayos de fase 3 para la profilaxis del rechazo agudo, un resumen de estos estudios es importante para comprender la seguridad de fingolimod en los receptores de trasplantes de riñón.

Los estudios de receptores de trasplante de riñón de novo informan una reducción en los recuentos absolutos de linfocitos de aproximadamente un 25-35 % en los grupos de dosis más bajas (0,25 mg y 0,5 mg de FTY720, respectivamente) que se corrige dentro de aproximadamente un 20 % del valor inicial (día de la cirugía de trasplante) nivel (22-28). Además, se informó bradicardia asintomática o reducción de la frecuencia cardíaca y respondió al tratamiento cuando se requirió o se resolvió por sí solo (23-26,28). Los criterios de exclusión prudentes de los pacientes que tienen una frecuencia cardíaca <50 lpm al inicio están garantizados para el estudio actual. El edema macular se produjo con mayor frecuencia en pacientes con trasplante de riñón que tomaban ≥2,5 mg FTY720 (15/667, 2,2 %) en comparación con micofenolato de mofetilo (MMF, 5/373, 1,3 %; 25, 26, 28); por lo tanto, el estudio actual excluirá a los pacientes con antecedentes de degeneración macular o retinopatía diabética. Solo un informe indicó que las enzimas hepáticas estaban elevadas en los participantes que tomaban FTY720 (25) y el aumento fue leve (<2 veces el límite superior de lo normal [LSN]).

El control de la hipertensión y la prevención y el tratamiento del rechazo agudo son enfoques estándar para la preservación de la función renal en los receptores de trasplantes de riñón. Además, se ha informado el uso de protocolos ahorradores de inhibidores de la calcineurina (CNI) con varios enfoques, pero los datos son insuficientes para demostrar de manera equívoca una IF/AT consistentemente más baja en los enfoques informados hasta la fecha (7). Por lo tanto, es importante examinar enfoques adicionales para la prevención de IF/TA en esta población.

Los datos preliminares de Chen W et al sugieren fuertemente que el fingolimod es capaz de inhibir el rechazo crónico de corazones trasplantados en un modelo de rata y ratón mediante la inhibición de RhoA y la regulación negativa del complejo 2 (mTORC2) de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR)/Proteína asociada reguladora de MTOR Complex 1 Compañero independiente de MTOR Complex 2 (RICTOR; 30,31). Por lo tanto, este estudio probará la hipótesis de que la anulación de los efectos fibrogénicos de las vías RhoA y mTOR con fingolimod anularía la IF/TA y que la reducción de este daño estructural en los riñones trasplantados daría como resultado una función renal mejorada o preservada y una reducción de la pérdida del injerto.

El propósito de este estudio es demostrar que 0,5 mg/día de fingolimod durante 3 meses administrados a receptores de trasplante renal de novo será seguro y examinar el curso de IF/TA durante un período de 1 año probando la capacidad de 0,5 mg /día de fingolimod durante 3 meses para anular el desarrollo de IF/TA en receptores de trasplante renal de novo en comparación con placebo.