Fingolimod zur Aufhebung von interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie nach Nierentransplantation

Die Verhinderung oder Verlangsamung des Fortschreitens der Entwicklung von Allotransplantat-Fibrose war in früheren Bemühungen nicht erfolgreich. Diese Studie wird das Potenzial von Fingolimod (Gilenya®, Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ) (1), einem Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator und einem RhoA-Inhibitor (2), zur Aufhebung des Vorhandenseins von interstitieller Fibrose/tubulärer Atrophie bewerten (IF/TA) nach Nierentransplantation. Die Studie kann wichtige Informationen für zukünftige klinische Studien zur Prävention von IF/TA bei Empfängern von Nierentransplantaten liefern.

Interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie treten fast immer zusammen auf (10) und sind im ersten Jahr nach der Transplantation bei ungefähr 45 % der Nieren-Allotransplantate vorhanden (11). Naesens et al. (11) zeigten, dass jeder positive Score für chronische interstitielle Fibrose mit einem Transplantatverlust nach dem ersten Jahr nach der Transplantation verbunden ist, mit einer schneller abfallenden Steigung als diejenigen ohne interstitielle Fibrose. Darüber hinaus zeigten sie, dass ein Tubulusatrophie-Score von 2-3 mit 20 % Transplantatverlust im 2. Jahr nach der Transplantation, > 30 % Transplantatverlust nach 5 Jahren und ~ 60 % Transplantatverlust nach 10 Jahren nach der Transplantation verbunden war. Kombiniert trägt IF/TA zur Dysfunktion des Nierentransplantats oder zum Rückgang der Nierenfunktion nach der Transplantation bei und kann ein Faktor für die 20,6 % aller Transplantate sein, die 5 Jahre nach der Transplantation verloren gehen (einschließlich Tod) (11, 12).

Die Erweiterung des interstitiellen Kompartiments ist eine Hauptkomponente von IF/TA. Protokoll- (12, 13) und Biopsien aus ursächlichen Gründen (10, 11) haben Beweise für die Verschlechterung von IF/TA im Laufe der Zeit bei Nierentransplantatempfängern geliefert und eine direkte Beziehung zwischen interstitieller Expansion und funktioneller Verschlechterung des Nieren-Allotransplantats und Transplantatversagen gezeigt (11 -14). Die Bewertung der interstitiellen Expansion durch Quantifizierung des Anteils des renalen kortikalen Volumens: Änderungen des interstitiellen Kompartiments im Laufe der Zeit standardisiert die Bewertung von IF/TA (15,16) und wird im aktuellen Protokoll verwendet (Abschnitt 10.2.1).

Fingolimod war ursprünglich als Prophylaxe gegen akute Abstoßungsreaktionen bei Transplantatempfängern gedacht (17). Ein vollständiges Entwicklungsprogramm wurde erstellt, beginnend mit der Pharmakokinetik von Einzeldosen (18) und Mehrfachdosen (19) bei gesunden Freiwilligen und Bewertungen der Wirkung von FTY720 auf T-Lymphozyten, um die immunsuppressiven Eigenschaften des Sphingosin-1-phosphat-Rezeptormodulators besser zu verstehen ( 20). Die Entwicklung wurde mit mehreren Studien fortgesetzt, in denen Fingolimod mit Standard-Immunsuppressionsschemata als Zusatztherapie mit Calcineurin-Inhibitoren zur Prävention einer akuten Abstoßung nach Nierentransplantation verglichen wurde. Nachdem in einer Open-Label-Studie zwei kardiale Ereignisse aufgetreten waren und die fehlende Wirksamkeit zur Prävention einer akuten Abstoßung nachgewiesen wurde, wurde die Entwicklung von Fingolimod als Therapeutikum zur Abstoßungsprophylaxe bei Transplantationen eingestellt. Während die aktuelle Studie nicht zur Verhinderung einer akuten Abstoßung vorgeschlagen wird und eine geringere Dosis als die in Phase-3-Studien zur akuten Abstoßungsprophylaxe bewerteten verwenden wird, ist eine Zusammenfassung dieser Studien wichtig für das Verständnis der Sicherheit von Fingolimod bei Empfängern von Nierentransplantaten.

Studien mit De-novo-Nierentransplantatempfängern berichten von einer Verringerung der absoluten Lymphozytenzahlen von etwa 25-35 % in den niedrigeren Dosisgruppen (0,25 mg bzw. 0,5 mg FTY720), die sich auf etwa 20 % des Ausgangswerts (Tag der Transplantation) korrigiert. Stufe (22-28). Darüber hinaus wurde über asymptomatische Bradykardie oder reduzierte Herzfrequenz berichtet, die bei Bedarf auf die Behandlung ansprachen oder von selbst abklangen (23-26,28). Umsichtige Ausschlusskriterien für Patienten mit einer Herzfrequenz von < 50 bpm zu Studienbeginn sind für die aktuelle Studie gerechtfertigt. Bei nierentransplantierten Patienten, die ≥ 2,5 mg einnahmen, traten Makulaödeme häufiger auf FTY720 (15/667, 2,2 %) im Vergleich zu Mycophenolatmofetil (MMF, 5/373, 1,3 %; 25,26,28); Daher schließt die aktuelle Studie Patienten mit Makuladegeneration oder diabetischer Retinopathie in der Vorgeschichte aus. Nur ein Bericht wies darauf hin, dass die Leberenzyme bei Teilnehmern, die FTY720 (25) einnahmen, erhöht waren und dass der Anstieg gering war (<2x Obergrenze des Normalwertes [ULN]).

Die Kontrolle des Bluthochdrucks sowie die Vorbeugung und Behandlung einer akuten Abstoßung sind Standardansätze zum Erhalt der Nierenfunktion bei Empfängern von Nierentransplantaten. Darüber hinaus wurde die Verwendung von Calcineurin-Inhibitor (CNI)-sparenden Protokollen mit verschiedenen Ansätzen berichtet, aber die Daten reichen nicht aus, um eindeutig eine durchgängig niedrigere IF/TA bei den bisher berichteten Ansätzen nachzuweisen (7). Daher ist es wichtig, zusätzliche Ansätze zur Prävention von IF/TA in dieser Population zu untersuchen.

Vorläufige Daten von Chen W et al. deuten stark darauf hin, dass Fingolimod in einem Ratten- und Mausmodell die chronische Abstoßung transplantierter Herzen hemmen kann, indem es RhoA hemmt und das Target of Rapamycin (mTOR) Complex 2 (mTORC2)/Regulatory Associated Protein Of von Säugetieren herunterreguliert MTOR-Komplex 1 Unabhängiger Begleiter von MTOR-Komplex 2 (RICTOR; 30,31). Daher wird diese Studie die Hypothese testen, dass die Aufhebung der fibrogenen Wirkungen sowohl des RhoA- als auch des mTOR-Wegs mit Fingolimod IF/TA aufheben würde und dass die Verringerung dieser strukturellen Schädigung in transplantierten Nieren zu einer verbesserten oder erhaltenen Nierenfunktion und einem verringerten Transplantatverlust führen würde.

Der Zweck dieser Studie besteht darin, zu zeigen, dass 0,5 mg/Tag Fingolimod für 3 Monate, verabreicht an De-novo-Nierentransplantatempfänger, sicher sind, und den Verlauf von IF/TA über einen Zeitraum von 1 Jahr zu untersuchen, indem die Wirksamkeit von 0,5 mg getestet wird /Tag Fingolimod für 3 Monate, um die Entwicklung von IF/TA bei De-novo-Nierentransplantatempfängern im Vergleich zu Placebo aufzuheben.