Fingolimod pro odstranění intersticiální fibrózy a tubulární atrofie po transplantaci ledvin

Prevence nebo zpomalení progrese rozvoje fibrózy aloštěpu nebyla v předchozích snahách úspěšná. Tato studie bude hodnotit potenciál fingolimodu (Gilenya®, Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ) (1), modulátoru receptoru sfingosin-1-fosfátu a inhibitoru RhoA (2), zrušit přítomnost intersticiální fibrózy/tubulární atrofie (IF/TA) po transplantaci ledviny. Studie může poskytnout důležité informace pro budoucí klinické studie prevence IF/TA u příjemců transplantovaných ledvin.

Intersticiální fibróza a tubulární atrofie se téměř vždy vyskytují společně (10) a jsou přítomny přibližně u 45 % ledvinových aloštěpů v prvním roce po transplantaci (11). Naesens et al (11) prokázali, že jakékoli pozitivní skóre chronické intersticiální fibrózy je spojeno se ztrátou štěpu po prvním roce po transplantaci s rychleji klesajícím sklonem než u pacientů bez intersticiální fibrózy. Dále prokázali, že skóre tubulární atrofie 2-3 bylo spojeno s 20% ztrátou štěpu během 2. roku po transplantaci, >30% ztrátou štěpu do 5 let a ~60% ztrátou štěpu do 10 let po transplantaci. Kombinovaně přispívá IF/TA k dysfunkci renálního štěpu nebo poklesu funkce ledvin po transplantaci a může být faktorem u 20,6 % celkových ztrát štěpů (včetně úmrtí) do 5 let po transplantaci [11,12].

Expanze intersticiálního kompartmentu je hlavní složkou IF/TA. Protokol (12,13) ​​a biopsie z příčiny (10,11) poskytly důkazy o zhoršování IF/TA s časem u příjemců transplantátu ledviny a prokázaly přímý vztah mezi intersticiální expanzí a funkčním poklesem renálního aloštěpu a selháním štěpu (11 -14). Posouzení intersticiální expanze kvantifikací frakce objemu ledvinové kůry: změn intersticiálního kompartmentu v průběhu času standardizuje hodnocení IF/TA [15,16] a bude použito v současném protokolu (část 10.2.1).

Fingolimod byl původně zamýšlen jako profylaxe proti akutní rejekci u příjemců transplantátu (17). Byl vytvořen úplný vývojový program počínaje farmakokinetikou jedné dávky (18) a opakovaných dávek (19) u zdravých dobrovolníků a hodnocením účinku FTY720 na T-lymfocyty, aby bylo možné lépe porozumět imunosupresivním vlastnostem modulátoru sfingosin-1-fosfátového receptoru ( 20). Vývoj pokračoval několika studiemi, kde byl fingolimod srovnáván se standardními imunosupresivními režimy jako doplňková terapie s inhibitory kalcineurinu pro prevenci akutní rejekce transplantátu ledviny. Poté, co v otevřené studii došlo ke dvěma srdečním příhodám a byla prokázána nedostatečná účinnost v prevenci akutní rejekce, vývoj fingolimodu jako terapeutického činidla pro profylaxi rejekce u transplantací se zastavil. Zatímco současná studie není navržena k prevenci akutní rejekce a bude používat nižší dávku než dávky hodnocené ve studiích fáze 3 pro profylaxi akutní rejekce, shrnutí těchto studií je důležité pro pochopení bezpečnosti fingolimodu u příjemců transplantátu ledviny.

Studie u příjemců transplantace ledviny de novo uvádějí snížení absolutního počtu lymfocytů přibližně o 25-35 % ve skupinách s nižší dávkou (0,25 mg a 0,5 mg FTY720, v tomto pořadí), které se koriguje přibližně na 20 % výchozí hodnoty (den transplantační operace) úroveň (22-28). Navíc byla hlášena asymptomatická bradykardie nebo snížená srdeční frekvence, které v případě potřeby reagovaly na léčbu nebo se vyřešily samy [23-26,28]. Současná studie vyžaduje obezřetná vylučovací kritéria pacientů, kteří mají srdeční frekvenci < 50 tepů za minutu na začátku. Makulární edém se vyskytoval častěji u pacientů po transplantaci ledviny, kteří užívali ≥2,5 mg FTY720 (15/667, 2,2 %) ve srovnání s mykofenolát mofetilem (MMF, 5/373, 1,3 %; 25,26,28); současná studie tedy vyloučí pacienty s anamnézou makulární degenerace nebo diabetické retinopatie. Pouze jedna zpráva naznačila, že jaterní enzymy byly zvýšené u účastníků užívajících FTY720 (25) a zvýšení bylo mírné (< 2x horní hranice normy [ULN]).

Kontrola hypertenze a prevence a léčba akutní rejekce jsou standardní přístupy k zachování funkce ledvin u příjemců transplantovaných ledvin. Kromě toho bylo u různých přístupů hlášeno použití protokolů šetřících kalcineurinový inhibitor (CNI), ale údaje nejsou dostatečné k tomu, aby nepochybně prokázaly konzistentně nižší IF/TA v dosud uváděných přístupech (7). Je tedy důležité prozkoumat další přístupy k prevenci IF/TA v této populaci.

Předběžné údaje od Chen W et al silně naznačují, že fingolimod je schopen inhibovat chronické odmítnutí transplantovaných srdcí u potkaního a myšího modelu inhibicí RhoA a down-regulací savčího cíle rapamycinu (mTOR) komplexu 2 (mTORC2)/regulačního asociovaného proteinu MTOR Complex 1 Nezávislý společník MTOR Complex 2 (RICTOR; 30,31). Tato studie proto bude testovat hypotézu, že zrušení fibrogenních účinků RhoA i mTOR drah pomocí fingolimodu by zrušilo IF/TA a že snížení tohoto strukturálního poškození u transplantovaných ledvin by vedlo ke zlepšení nebo zachování funkce ledvin a snížení ztráty štěpu.

Účelem této studie je prokázat, že dávka 0,5 mg/den fingolimodu po dobu 3 měsíců podávaná příjemcům po transplantaci ledviny de novo bude bezpečná a prozkoumat průběh IF/TA po dobu 1 roku testováním schopnosti 0,5 mg /den fingolimodu po dobu 3 měsíců ke zrušení rozvoje IF/TA u příjemců transplantace ledviny de novo ve srovnání s placebem.