Fingolimod do zniesienia zwłóknienia śródmiąższowego i zaniku kanalików nerkowych po przeszczepie nerki

Zapobieganie lub spowalnianie rozwoju zwłóknienia alloprzeszczepu nie było skuteczne we wcześniejszych wysiłkach. Badanie to ma na celu ocenę potencjału fingolimodu (Gilenya®, Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ) (1), modulatora receptora sfingozyno-1-fosforanowego i inhibitora RhoA (2), w celu zniesienia obecności zwłóknienia śródmiąższowego/zaniku kanalików nerkowych (IF/TA) po przeszczepie nerki. Badanie może dostarczyć ważnych informacji dla przyszłych badań klinicznych dotyczących profilaktyki IF/TA u biorców przeszczepu nerki.

Zwłóknienie śródmiąższowe i zanik kanalików prawie zawsze występują razem (10) i są obecne w około 45% alloprzeszczepów nerki w pierwszym roku po przeszczepie (11). Naesens i wsp. (11) wykazali, że każda dodatnia ocena przewlekłego włóknienia śródmiąższowego jest związana z utratą przeszczepu po pierwszym roku po przeszczepie z nachyleniem spadającym szybciej niż u osób bez włóknienia śródmiąższowego. Ponadto wykazali, że zanik cewek nerkowych wynoszący 2-3 był związany z 20% utratą przeszczepu w drugim roku po przeszczepie, >30% utratą przeszczepu w ciągu 5 lat i ~60% utratą przeszczepu w ciągu 10 lat po przeszczepie. Łącznie, IF/TA przyczynia się do dysfunkcji przeszczepu nerki lub pogorszenia funkcji nerek po przeszczepie i może być przyczyną 20,6% całkowitej utraty przeszczepów (w tym śmierci) w ciągu 5 lat po przeszczepie (11,12).

Ekspansja przedziału śródmiąższowego jest głównym składnikiem IF/TA. Biopsje protokolarne (12,13) ​​i biopsje celowe (10,11) dostarczyły dowodów na pogorszenie IF/TA z upływem czasu u biorców przeszczepu nerki i wykazały bezpośredni związek między ekspansją śródmiąższową a pogorszeniem czynności alloprzeszczepu nerki i niepowodzeniem przeszczepu (11 -14). Ocena ekspansji śródmiąższowej poprzez ilościowe określenie frakcji objętości korowej nerki: zmiany przedziału śródmiąższowego w czasie standaryzuje ocenę IF/TA (15,16) i będzie stosowana w bieżącym protokole (Rozdział 10.2.1).

Fingolimod pierwotnie miał służyć jako profilaktyka ostrego odrzucenia przeszczepu u biorców przeszczepów (17). Opracowano pełny program rozwojowy, zaczynając od farmakokinetyki dawki pojedynczej (18) i dawek wielokrotnych (19) u zdrowych ochotników oraz oceny wpływu FTY720 na limfocyty T, aby lepiej zrozumieć właściwości immunosupresyjne modulatora receptora sfingozyno-1-fosforanowego ( 20). Rozwój przebiegał w kilku badaniach, w których porównywano fingolimod ze standardowymi schematami immunosupresji jako terapię wspomagającą z inhibitorami kalcyneuryny w zapobieganiu ostremu odrzuceniu przeszczepu nerki. Po dwóch incydentach sercowych w otwartym badaniu i wykazaniu braku skuteczności w zapobieganiu ostremu odrzuceniu przeszczepu zaprzestano prac nad fingolimodem jako środkiem terapeutycznym do profilaktyki odrzucania przeszczepów. Podczas gdy obecne badanie nie ma na celu zapobiegania ostremu odrzuceniu i będzie stosować mniejszą dawkę niż te oceniane w badaniach fazy 3 w profilaktyce ostrego odrzucenia, podsumowanie tych badań jest ważne dla zrozumienia bezpieczeństwa fingolimodu u biorców przeszczepów nerki.

Badania biorców przeszczepu nerki de novo wykazały zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów o około 25-35% w grupach stosujących mniejsze dawki (odpowiednio 0,25 mg i 0,5 mg FTY720), co koryguje się do około 20% wartości wyjściowej (dzień operacji przeszczepu). poziom (22-28). Dodatkowo zgłaszano bezobjawową bradykardię lub spowolnienie akcji serca, które odpowiadały na leczenie, gdy było to konieczne lub ustępowały samoistnie (23-26,28). Ostrożne kryteria wykluczenia pacjentów z częstością akcji serca <50 uderzeń na minutę na początku badania są uzasadnione w obecnym badaniu. Obrzęk plamki występował częściej u pacjentów po przeszczepieniu nerki przyjmujących ≥2,5 mg FTY720 (15/667, 2,2%) w porównaniu z mykofenolanem mofetylu (MMF, 5/373, 1,3%; 25,26,28); w związku z tym obecne badanie wykluczy pacjentów ze zwyrodnieniem plamki żółtej lub retinopatią cukrzycową w wywiadzie. Tylko jeden raport wskazywał, że u uczestników przyjmujących FTY720 (25) poziom enzymów wątrobowych był podwyższony, a wzrost ten był łagodny (<2x górna granica normy [GGN]).

Kontrolowanie nadciśnienia tętniczego oraz zapobieganie i leczenie ostrego odrzucenia to standardowe podejście do zachowania funkcji nerek u biorców przeszczepu nerki. Ponadto donoszono o stosowaniu protokołów oszczędzających inhibitor kalcyneuryny (CNI) przy różnych podejściach, ale dane są niewystarczające, aby jednoznacznie wykazać konsekwentnie niższe IF/TA w podejściach opisanych do tej pory (7). Dlatego ważne jest zbadanie dodatkowych metod zapobiegania IF/TA w tej populacji.

Wstępne dane Chen W i wsp. silnie sugerują, że fingolimod jest w stanie hamować chroniczne odrzucanie przeszczepionych serc w modelu szczurzym i mysim poprzez hamowanie RhoA i obniżanie poziomu ssaczego celu rapamycyny (mTOR) Complex 2 (mTORC2)/Regulatory Associated Protein Of Kompleks MTOR 1 Niezależny towarzysz kompleksu MTOR 2 (RICTOR; 30,31). W związku z tym niniejsze badanie przetestuje hipotezę, że zniesienie efektów fibrogennych zarówno szlaków RhoA, jak i mTOR za pomocą fingolimodu zniesie IF / TA i że zmniejszenie tego uszkodzenia strukturalnego w przeszczepionych nerkach skutkowałoby poprawą lub zachowaniem funkcji nerek i zmniejszeniem utraty przeszczepu.

Celem niniejszego badania jest wykazanie, że fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę przez 3 miesiące podawany pacjentom po przeszczepieniu nerki de novo będzie bezpieczny oraz zbadanie przebiegu IF/TA w okresie 1 roku poprzez zbadanie zdolności 0,5 mg fingolimod dziennie przez 3 miesiące w celu zniesienia rozwoju IF/TA u biorców przeszczepu nerki de novo w porównaniu z placebo.