Финголимод для купирования интерстициального фиброза и канальцевой атрофии после трансплантации почки

Предотвращение или замедление развития фиброза аллотрансплантата в предыдущих попытках не увенчались успехом. В этом исследовании оценивается потенциал финголимода (Gilenia®, Novartis Pharmaceuticals, Восточный Ганновер, штат Нью-Джерси) (1), модулятора сфингозин-1-фосфатного рецептора и ингибитора RhoA (2), в устранении интерстициального фиброза/атрофии канальцев. (IF/TA) после трансплантации почки. Исследование может предоставить важную информацию для будущих клинических испытаний по профилактике IF/TA у реципиентов почечного трансплантата.

Интерстициальный фиброз и канальцевая атрофия почти всегда возникают вместе (10) и присутствуют примерно в 45% аллотрансплантатов почек к первому году после трансплантации (11). Naesens et al (11) продемонстрировали, что любая положительная оценка хронического интерстициального фиброза связана с потерей трансплантата после первого года после трансплантации с более быстрым снижением наклона, чем при отсутствии интерстициального фиброза. Кроме того, они продемонстрировали, что оценка тубулярной атрофии 2-3 была связана с 20% потерей трансплантата в течение 2-го года после трансплантации, >30% потерей трансплантата через 5 лет и ~60% потерей трансплантата через 10 лет после трансплантации. В совокупности IF/TA способствует дисфункции почечного трансплантата или снижению функции почки после трансплантации и может быть фактором потери 20,6% всех трансплантатов (включая гибель) через 5 лет после трансплантации (11,12).

Расширение интерстициального компартмента является основным компонентом IF/TA. Биопсия по протоколу (12,13) ​​и по причине (10,11) предоставила доказательства ухудшения IF/TA со временем у реципиентов почечного трансплантата и продемонстрировала прямую связь между интерстициальным расширением и снижением функции почечного аллотрансплантата и недостаточностью трансплантата (11 -14). Оценка интерстициального расширения путем количественного определения доли объема коркового слоя почки: изменения интерстициального компартмента с течением времени стандартизирует оценку IF/TA (15,16) и будет использоваться в текущем протоколе (раздел 10.2.1).

Первоначально финголимод предназначался для профилактики острого отторжения у реципиентов трансплантата (17). Была разработана полная программа разработки, начиная с фармакокинетики однократной дозы (18) и многократных доз (19) у здоровых добровольцев и оценки влияния FTY720 на Т-лимфоциты, чтобы лучше понять иммунодепрессивные свойства модулятора рецептора сфингозин-1-фосфата. 20). Разработка продолжилась несколькими исследованиями, в которых финголимод сравнивали со стандартными схемами иммуносупрессии в качестве дополнительной терапии с ингибиторами кальциневрина для предотвращения острого отторжения почечного трансплантата. После того, как в открытом исследовании произошли два сердечных события и была продемонстрирована недостаточная эффективность для предотвращения острого отторжения, разработка финголимода в качестве терапевтического средства для профилактики отторжения при трансплантации была прекращена. В то время как текущее исследование не предназначено для предотвращения острого отторжения и будет использовать меньшую дозу, чем те, которые оценивались в испытаниях фазы 3 для профилактики острого отторжения, резюме этих исследований важно для понимания безопасности финголимода у реципиентов почечного трансплантата.

Исследования реципиентов почечного трансплантата de novo сообщают об уменьшении абсолютного количества лимфоцитов примерно на 25-35% в группах с более низкими дозами (0,25 мг и 0,5 мг FTY720 соответственно), что корректируется примерно на 20% от исходного уровня (день операции по пересадке). уровень (22-28). Кроме того, сообщалось о бессимптомной брадикардии или снижении частоты сердечных сокращений, которые реагировали на лечение при необходимости или исчезали сами по себе (23–26, 28). Разумные критерии исключения пациентов с частотой сердечных сокращений <50 ударов в минуту на исходном уровне оправданы для текущего исследования. Макулярный отек чаще возникал у пациентов с трансплантированной почкой, принимавших ≥2,5 мг. FTY720 (15/667, 2,2%) по сравнению с мофетилом микофенолата (MMF, 5/373, 1,3%; 25, 26, 28); таким образом, в текущем исследовании будут исключены пациенты с дегенерацией желтого пятна или диабетической ретинопатией в анамнезе. Только в одном сообщении указывалось, что ферменты печени были повышены у участников, принимавших FTY720 (25), и повышение было умеренным (в 2 раза выше верхней границы нормы [ВГН]).

Контроль артериальной гипертензии, а также профилактика и лечение острого отторжения являются стандартными подходами к сохранению функции почек у реципиентов почечного трансплантата. Кроме того, сообщалось об использовании щадящих протоколов с использованием ингибиторов кальциневрина (CNI) с различными подходами, но данных недостаточно, чтобы однозначно продемонстрировать последовательно более низкие IF/TA в подходах, о которых сообщалось на сегодняшний день (7). Таким образом, важно изучить дополнительные подходы к профилактике IF/TA в этой популяции.

Предварительные данные Chen W et al убедительно свидетельствуют о том, что финголимод способен ингибировать хроническое отторжение трансплантированных сердец в модели крыс и мышей путем ингибирования RhoA и подавления мишени рапамицина (mTOR) комплекса 2 (mTORC2)/регуляторно-ассоциированного белка млекопитающих. Комплекс МТОР 1 Самостоятельный спутник Комплекса МТОР 2 (RICTOR; 30,31). Таким образом, в этом исследовании будет проверена гипотеза о том, что устранение фиброгенных эффектов путей RhoA и mTOR с помощью финголимода отменит IF/TA и что уменьшение этого структурного повреждения в трансплантированных почках приведет к улучшению или сохранению функции почек и уменьшению потери трансплантата.

Цель этого исследования — продемонстрировать, что 0,5 мг финголимода в день в течение 3 месяцев, вводимые реципиентам почечного трансплантата de novo, будут безопасными, и изучить течение IF/TA в течение 1 года путем тестирования способности 0,5 мг финголимода в течение 3 месяцев. /день финголимод в течение 3 месяцев для предотвращения развития IF/TA у реципиентов почечного трансплантата de novo по сравнению с плацебо.