Fingolimod pour l'abrogation de la fibrose interstitielle et de l'atrophie tubulaire après une greffe de rein

La prévention ou le ralentissement de la progression du développement de la fibrose des allogreffes n'a pas réussi dans les efforts antérieurs. Cette étude évaluera le potentiel du fingolimod (Gilenya®, Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ) (1), un modulateur des récepteurs de la sphingosine 1-phosphate et un inhibiteur de RhoA (2), pour abroger la présence de fibrose interstitielle/atrophie tubulaire (IF/TA) après transplantation rénale. L'étude pourrait fournir des informations importantes pour de futurs essais cliniques sur la prévention de l'IF/TA chez les greffés rénaux.

La fibrose interstitielle et l'atrophie tubulaire se produisent presque invariablement ensemble (10) et sont présentes dans environ 45 % des allogreffes rénales au cours de la première année après la greffe (11). Naesens et al (11) ont démontré que tout score de fibrose interstitielle chronique positif est associé à une perte de greffon après la première année post-greffe avec une pente décroissante plus rapidement que ceux sans fibrose interstitielle. De plus, ils ont démontré qu'un score d'atrophie tubulaire de 2-3 était associé à une perte de greffon de 20 % au cours de la 2e année après la greffe, > 30 % de perte de greffon à 5 ans et ~ 60 % de perte de greffon à 10 ans après la greffe. Ensemble, l'IF/TA contribue au dysfonctionnement du greffon rénal ou au déclin de la fonction rénale après la transplantation et peut être un facteur dans les 20,6 % du nombre total de greffons perdus (y compris la mort) 5 ans après la transplantation (11,12).

L'expansion du compartiment interstitiel est une composante majeure de l'IF/TA. Les biopsies selon le protocole (12,13) ​​et la cause (10,11) ont fourni des preuves de l'aggravation de l'IF/TA avec le temps chez les greffés rénaux et ont démontré une relation directe entre l'expansion interstitielle et le déclin fonctionnel de l'allogreffe rénale et l'échec de la greffe (11 -14). L'évaluation de l'expansion interstitielle en quantifiant la fraction de volume cortical rénal : les modifications du compartiment interstitiel au fil du temps normalise l'évaluation de l'IF/TA (15,16) et sera utilisée dans le protocole actuel (Section 10.2.1).

Le fingolimod était initialement conçu comme une prophylaxie contre le rejet aigu chez les receveurs de greffe (17). Un programme de développement complet a été produit en commençant par la pharmacocinétique de doses uniques (18) et de doses multiples (19) chez des volontaires sains et des évaluations de l'effet du FTY720 sur les lymphocytes T pour mieux comprendre les propriétés immunosuppressives du modulateur des récepteurs de la sphingosine 1-phosphate ( 20). Le développement s'est poursuivi avec plusieurs études où le fingolimod a été comparé à des régimes d'immunosuppression standard en tant que traitement d'appoint avec des inhibiteurs de la calcineurine pour la prévention du rejet aigu de greffe de rein. Après la survenue de deux événements cardiaques dans un essai en ouvert et la démonstration d'un manque d'efficacité pour la prévention du rejet aigu, le développement du fingolimod en tant qu'agent thérapeutique pour la prophylaxie du rejet en transplantation a cessé. Alors que l'étude actuelle n'est pas proposée pour prévenir le rejet aigu et utilisera une dose plus faible que celles évaluées dans les essais de phase 3 pour la prophylaxie du rejet aigu, un résumé de ces études est important pour comprendre l'innocuité du fingolimod chez les greffés rénaux.

Des études sur des receveurs de greffe de rein de novo rapportent une réduction du nombre absolu de lymphocytes d'environ 25 à 35 % dans les groupes à faible dose (0,25 mg et 0,5 mg de FTY720, respectivement) qui se corrige à environ 20 % de la valeur initiale (jour de la chirurgie de transplantation) niveau (22-28). De plus, une bradycardie asymptomatique ou une fréquence cardiaque réduite ont été signalées et ont répondu au traitement au besoin ou se sont résolues d'elles-mêmes (23-26,28). Des critères d'exclusion prudents des patients dont la fréquence cardiaque est inférieure à 50 bpm au départ sont justifiés pour l'étude en cours. L'œdème maculaire est survenu plus souvent chez les patients transplantés rénaux prenant ≥ 2,5 mg FTY720 (15/667, 2,2 %) par rapport au mycophénolate mofétil (MMF, 5/373, 1,3 % ; 25,26,28) ; ainsi, l'étude actuelle exclura les patients ayant des antécédents de dégénérescence maculaire ou de rétinopathie diabétique. Un seul rapport a indiqué que les enzymes hépatiques étaient élevées chez les participants prenant du FTY720 (25) et que l'augmentation était légère (<2x la limite supérieure de la normale [LSN]).

Le contrôle de l'hypertension et la prévention et le traitement du rejet aigu sont des approches standard pour la préservation de la fonction rénale chez les greffés rénaux. De plus, l'utilisation de protocoles d'épargne des inhibiteurs de la calcineurine (CNI) a été rapportée avec diverses approches, mais les données sont insuffisantes pour démontrer de manière équivoque une IF/TA systématiquement plus faible dans les approches rapportées à ce jour (7). Ainsi, il est important d'examiner des approches supplémentaires pour la prévention de l'IF/TA dans cette population.

Les données préliminaires de Chen W et al suggèrent fortement que le fingolimod est capable d'inhiber le rejet chronique des cœurs transplantés dans un modèle de rat et de souris en inhibant RhoA et en régulant à la baisse la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) Complex 2 (mTORC2) / Regulatory Associated Protein Of Complexe MTOR 1 Compagnon indépendant du complexe MTOR 2 (RICTOR ; 30,31). Par conséquent, cette étude testera l'hypothèse selon laquelle l'abrogation des effets fibrogéniques des voies RhoA et mTOR avec le fingolimod abrogerait l'IF/TA et que la réduction de ces dommages structurels dans les reins transplantés entraînerait une fonction rénale améliorée ou préservée et une perte de greffon réduite.

Le but de cette étude est de démontrer que 0,5 mg/jour de fingolimod administré pendant 3 mois à des receveurs de greffe de rein de novo sera sans danger et d'examiner l'évolution de l'IF/TA sur une période d'un an en testant la capacité de 0,5 mg /jour fingolimod pendant 3 mois pour abroger le développement d'IF/TA chez les receveurs de greffe de rein de novo par rapport au placebo.