芬戈莫德用于消除肾移植后的间质纤维化和肾小管萎缩

在以前的努力中，预防或减缓同种异体移植物纤维化的发展并未取得成功。 本研究将评估芬戈莫德（Gilenya®，Novartis Pharmaceuticals，East Hanover，NJ）(1)、鞘氨醇 1-磷酸受体调节剂和 RhoA 抑制剂 (2) 消除间质纤维化/肾小管萎缩的潜力(IF/TA) 肾移植后。 该研究可能为未来在肾移植受者中预防 IF/TA 的临床试验提供重要信息。

间质纤维化和肾小管萎缩几乎总是一起发生 (10)，并且在移植后第一年出现在大约 45% 的同种异体移植肾中 (11)。 Naesens 等人 (11) 证明，任何阳性慢性间质纤维化评分都与移植后第一年的移植物丢失相关，其下降斜率比没有间质纤维化的人更快。 此外，他们证明，2-3 分的肾小管萎缩评分与移植后第 2 年 20% 的移植物丢失、5 年时 >30% 的移植物丢失和移植后 10 年时约 60% 的移植物丢失相关。 综合而言，IF/TA 会导致肾移植物功能障碍或移植后肾功能下降，并且可能是移植后 5 年 20.6% 的总移植物丢失（包括死亡）的一个因素 (11,12)。

间质隔室的扩张是 IF/TA 的主要组成部分。 方案 (12,13)​​ 和有因 (10,11) 活检提供了肾移植受者 IF/TA 随时间恶化的证据，并证明了间质扩张与肾同种异体移植物功能下降和移植物失败之间的直接关系 (11 -14). 通过量化肾皮质体积的分数来评估间质扩张：间质室随时间的变化标准化了 IF/TA 的评估（15,16），并将用于当前协议（第 10.2.1 节）。

芬戈莫德最初旨在预防移植受者的急性排斥反应 (17)。 制定了一个完整的开发计划，从健康志愿者的单剂量 (18) 和多剂量 (19) 药代动力学开始，并评估 FTY720 对 T 淋巴细胞的影响，以更好地了解鞘氨醇 1-磷酸受体调节剂的免疫抑制特性（ 20). 开发继续进行了几项研究，其中将芬戈莫德与标准免疫抑制方案作为钙调神经磷酸酶抑制剂的辅助疗法进行比较，以预防肾移植急性排斥反应。 在一项开放标签试验中发生两起心脏事件并证明缺乏预防急性排斥反应的功效后，芬戈莫德作为移植排斥反应预防治疗剂的开发停止了。 尽管目前的研究并未提议用于预防急性排斥反应，并且将使用比 3 期急性排斥反应预防试验中评估的剂量更小的剂量，但这些研究的总结对于了解芬戈莫德在肾移植受者中的安全性很重要。

对新肾移植受者的研究报告称，较低剂量组（分别为 0.25 毫克和 0.5 毫克 FTY720）的绝对淋巴细胞计数减少了约 25-35%，修正至基线（移植手术当天）的约 20% 以内水平（22-28）。 此外，报告了无症状的心动过缓或心率降低，并在需要时对治疗做出反应或自行解决 (23-26,28)。 当前的研究有必要对基线时心率 <50bpm 的患者采用谨慎的排除标准。 服用≥2.5mg 的肾移植患者更易发生黄斑水肿 FTY720 (15/667, 2.2%) 与霉酚酸酯 (MMF, 5/373, 1.3%; 25,26,28) 相比；因此，目前的研究将排除有黄斑变性或糖尿病性视网膜病变病史的患者。 只有一份报告表明，服用 FTY720 的参与者肝酶升高 (25)，并且升高幅度很小（<2 倍正常上限 [ULN]）。

控制高血压、防治急性排斥反应是肾移植受者保留肾功能的标准措施。 此外，钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI) 的使用已通过各种方法进行了报道，但数据不足以模棱两可地证明迄今为止报道的方法中的 IF/TA 始终较低 (7)。 因此，重要的是要研究在该人群中预防 IF/TA 的其他方法。

Chen W 等人的初步数据强烈表明，芬戈莫德能够通过抑制 RhoA 和下调哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 复合物 2 (mTORC2)/调节相关蛋白来抑制大鼠和小鼠模型中移植心脏的慢性排斥反应MTOR Complex 1 MTOR Complex 2 的独立伴侣 (RICTOR; 30,31)。 因此，这项研究将检验这样一个假设，即用芬戈莫德消除 RhoA 和 mTOR 通路的纤维化作用将消除 IF/TA，并且减少移植肾中的这种结构损伤将导致改善或保持肾功能并减少移植物丢失。

这项研究的目的是证明 0.5 毫克/天的芬戈莫德对新肾移植受者给药 3 个月是安全的，并通过测试 0.5 毫克的能力来检查 1 年期间的 IF/TA 过程/day 芬戈莫德 3 个月，与安慰剂相比，以消除新肾移植受者 IF/TA 的发展。