Fingolimod a veseátültetést követő intersticiális fibrózis és tubuláris atrófia megszüntetésére

Az allograft fibrózis kialakulásának megelőzése vagy progressziójának lassítása a korábbi erőfeszítések során nem volt sikeres. Ez a tanulmány a fingolimod (Gilenya®, Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ) (1), egy szfingozin-1-foszfát receptor modulátor és egy RhoA-gátló (2) azon képességét fogja értékelni, hogy megszünteti az intersticiális fibrózis/tubuláris atrófia jelenlétét. (IF/TA) veseátültetés után. A tanulmány fontos információkkal szolgálhat a jövőbeni klinikai vizsgálatokhoz az IF/TA megelőzésére vesetranszplantált betegeknél.

Az intersticiális fibrózis és a tubuláris atrófia szinte kivétel nélkül együtt fordul elő (10), és a transzplantáció utáni első évben a vese allograftok körülbelül 45%-ában van jelen (11). Naesens és munkatársai (11) kimutatták, hogy bármely pozitív krónikus intersticiális fibrózis pontszám összefügg a graft elvesztésével a transzplantáció utáni első év után, gyorsabban csökkenő meredekséggel, mint az intersticiális fibrózis nélküliek. Továbbá kimutatták, hogy a 2-3 tubuláris atrófia pontszám 20%-os graftvesztéssel járt a 2. évben a transzplantáció során, >30%-os graftveszteséggel 5 évvel és ~60%-os graftvesztéssel 10 évvel a transzplantáció után. Az IF/TA együttesen hozzájárul a vesetranszplantáció diszfunkciójához vagy a veseműködés csökkenéséhez a transzplantáció után, és szerepet játszhat a transzplantációt követő 5 év elteltével az összes graft elvesztésének 20,6%-ában (beleértve a halált is) (11,12).

Az intersticiális rekesz kiterjesztése az IF/TA egyik fő összetevője. A protokoll (12, 13) és az ok-okozati (10, 11) biopsziák bizonyítékot szolgáltattak az IF/TA idő múlásával történő romlására vesetranszplantált betegeknél, és közvetlen összefüggést mutattak ki az intersticiális expanzió és a vese allograft funkcionális hanyatlása és a graft elégtelensége között (11). -14). Az intersticiális expanzió értékelése a vesekéreg térfogatának számszerűsítésével: az intersticiális kompartment időbeli változásai standardizálják az IF/TA értékelését (15,16), és a jelenlegi protokollban (10.2.1. szakasz) használják.

A fingolimodot eredetileg a transzplantált recipiensek akut kilökődésének megelőzésére szánták (17). Egy teljes fejlesztési programot készítettek, kezdve az egyszeri (18) és a többszöri adagok (19) farmakokinetikájával egészséges önkéntesekben, valamint az FTY720 T-limfocitákra gyakorolt ​​hatásának értékelésével, hogy jobban megértsék a szfingozin-1-foszfát receptor modulátor immunszuppresszív tulajdonságait. 20). A fejlesztés számos vizsgálattal folytatódott, ahol a fingolimodot standard immunszuppressziós kezelésekkel hasonlították össze a kalcineurin-inhibitorokkal végzett kiegészítő terápiaként a vesetranszplantátum akut kilökődésének megelőzésére. Miután egy nyílt vizsgálatban két kardiális esemény fordult elő, és kimutatták, hogy az akut kilökődés megelőzésében nem hatékony, a fingolimod, mint a transzplantációs kilökődés megelőzésére szolgáló terápiás szer fejlesztése megszűnt. Míg a jelenlegi vizsgálatot nem javasolják az akut kilökődés megelőzésére, és az akut kilökődés megelőzésére szolgáló 3. fázisú vizsgálatokban értékeltnél kisebb dózist alkalmaznak, ezeknek a vizsgálatoknak az összefoglalása fontos a fingolimod biztonságosságának megértéséhez vesetranszplantált betegekben.

A de novo vesetranszplantált betegeken végzett vizsgálatok az abszolút limfocitaszám körülbelül 25-35%-os csökkenéséről számoltak be az alacsonyabb dózisú csoportokban (0,25 mg és 0,5 mg FTY720), ami a kiindulási érték (a transzplantációs műtét napja) körülbelül 20%-án belül korrigálódik. szinten (22-28). Ezenkívül tünetmentes bradycardiáról vagy csökkent pulzusszámról számoltak be, amely szükség esetén reagált a kezelésre, vagy magától megszűnt (23-26, 28). A jelenlegi vizsgálatban indokolt az olyan betegek körültekintő kizárási kritériumai, akiknek a pulzusszáma <50 bpm a kiinduláskor. A makula ödéma gyakrabban fordult elő vesetranszplantált betegeknél, akik ≥2,5 mg-ot szedtek FTY720 (15/667, 2,2%) a mikofenolát-mofetilhez képest (MMF, 5/373, 1,3%; 25,26,28); így a jelenlegi vizsgálat kizárja azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében makuladegeneráció vagy diabéteszes retinopátia szerepel. Csak egy jelentés jelezte, hogy a májenzimek emelkedtek az FTY720-at szedő résztvevőknél (25), és a növekedés enyhe volt (a normálérték felső határának kétszerese [ULN]).

A magas vérnyomás szabályozása, valamint az akut kilökődés megelőzése és kezelése a vesetranszplantált betegek vesefunkciójának megőrzésének standard megközelítése. Ezen túlmenően a kalcineurin-inhibitor (CNI)-megtakarító protokollok alkalmazásáról számoltak be különböző megközelítésekkel, de az adatok nem elegendőek ahhoz, hogy egyértelműen igazolják a következetesen alacsonyabb IF/TA-t az eddig közölt megközelítésekben (7). Ezért fontos további megközelítéseket megvizsgálni az IF/TA megelőzésére ebben a populációban.

Chen W és munkatársai előzetes adatai határozottan azt sugallják, hogy a fingolimod képes gátolni az átültetett szívek krónikus kilökődését patkány- és egérmodellben azáltal, hogy gátolja a RhoA-t és csökkenti a rapamicin (mTOR) 2-es komplex (mTORC2)/regulatory Associated Protein Of emlős célpontját. MTOR Complex 1 Az MTOR Complex 2 független társa (RICTOR; 30,31). Ezért ez a tanulmány azt a hipotézist fogja tesztelni, hogy mind a RhoA, mind az mTOR útvonal fibrogén hatásának megszüntetése fingolimoddal megszüntetné az IF/TA-t, és ennek a szerkezeti károsodásnak a csökkentése a transzplantált vesékben a vesefunkció javulását vagy megőrzését, valamint a graftvesztés csökkenését eredményezné.

Ennek a vizsgálatnak a célja annak bemutatása, hogy a 0,5 mg/nap fingolimod 3 hónapig, de novo vesetranszplantált betegeknek beadva biztonságos, és megvizsgálja az IF/TA lefolyását 1 éven keresztül a 0,5 mg képességének tesztelésével. /nap fingolimod 3 hónapig, hogy megszüntesse az IF/TA kialakulását de novo vesetranszplantált betegeknél a placebóval összehasonlítva.