어려운 담석 결석증에 대한 로봇 대 복강경 접근법에 대한 RCT

배경

(i) 배경 정보

담석 질환은 선진국에서 매우 흔한 질병으로, 건강에 큰 부담을 줍니다. 미국에서 2000년에 260,000명 이상이 담낭염으로 입원한 결과 매년 담석 질환으로 진단된 성인은 20-2500만 명으로 추산됩니다. 아시아에서 유병률은 인구의 5%에서 20%입니다. 총담관(CBD) 결석(담관 결석증)은 최대 22%의 사례에서 담낭에서 CBD로 결석이 이동할 때 발생합니다. 결과적인 급성 담관염 및 급성 담즙성 췌장염은 환자에게 상당한 이환율과 사망률을 초래합니다. 전통적으로 담관결석증은 환자의 85%에서 간격 담낭절제술과 함께 치료용 내시경 역행 담췌관조영술(ERCP)로 성공적으로 관리할 수 있습니다. 그러나 표준 ERCP는 환자의 약 15%에서 담관결석증을 제거하지 못하며 이러한 경우를 "어려운 담석결석증"이라고 합니다.

유럽소화기내시경학회(European Society of Gastrointestinal Endoscopy) 가이드라인에 따르면, 난치성 담관결석증은 2단계 내시경 복강경 접근법 또는 1단계 외과적 접근법으로 관리할 수 있습니다. 2단계 내시경적 복강경 접근법은 2주 동안 간격 복강경 담낭 절제술(LC)과 함께 고급 내시경 결석 제거 기술을 사용하는 ERCP를 포함합니다. 한편, 1단계 수술적 접근법은 최소 침습적 또는 개방적 방법을 사용하여 동시 담낭 절제술과 함께 CBD 탐색을 수행하여 수행됩니다. 잠재적으로 후자는 전신 마취 하에서 단일 수술로 두 가지 질병 정체성(담석 결석증 및 담석)을 치료하는 이점을 가지고 있습니다. 가이드라인상 2단계 endo-laparoscopic 접근 또는 1단계 외과적 접근으로 진행할지 여부는 여전히 높은 수준의 근거가 필요합니다.

(ii) 연구 격차

지금까지 대부분의 센터는 어려운 담관결석증에 대해 순차적인 2단계 복강경 접근법을 채택하고 선택된 환자에 대해 1단계 LCBDE + LC를 예약합니다. 1,758명의 환자를 대상으로 담낭결석증 치료를 위한 내시경 및 외과적 접근법을 비교한 16건의 무작위 임상 시험에 대한 코크란 검토가 2016년에 발표되었습니다.5 1단계 복강경 접근법과 2단계 내시경적 접근법 사이에 사망률, 이환율 및 결석 제거율에는 차이가 없었다. 보다 최근에는 이 두 가지 접근 방식을 비교한 연구에 대한 또 다른 메타 분석에서 다른 결과가 나타났습니다. 2단계 내시경 복강경 접근법은 1단계 복강경 접근법보다 CBD 결석 제거율이 높고 수술 후 담즙 누출률이 낮으며 췌장염 발생률이 높아 입원 기간을 단축하는 데 도움이 될 수 있습니다. 하나의 주요 비평가는 담관 결석증이 어려운 담석 결석증인지 아닌지에 관계없이 담관 결석증의 특성이 모든 무작위 연구에서 제대로 정의되지 않았다는 것입니다. 결과적으로 환자 선택의 이질성으로 인해 이러한 연구의 결과를 비교하기 어렵고 설득력 있는 결론을 도출하기 어렵습니다. 따라서 결석 제거율이 명확한 난치성 담관결석증에 대한 2단계 내시경적 접근과 1단계 최소 침습적 접근을 1차 결과 측정으로 비교하는 잘 설계된 무작위 임상 시험이 필요하다.

다빈치 로봇 시스템의 발전으로 3차원 듀얼 카메라로 수술 중 고품질의 시야와 로봇 기구의 7자유도를 제공합니다. 이 시스템은 복잡한 간담도 수술, 특히 체내 봉합 기술을 포함하는 절차에 대처할 수 있습니다. 어려운 담석 결석증을 해결하기 위해 1단계 로봇 총담관 탐사(RCBDE)와 로봇 담낭 절제술(RC)이 높은 성공률과 낮은 합병증으로 효과적인 방법이 될 수 있습니다. Jiet al. 5명의 환자를 대상으로 한 1단계 RCBDE + RC의 첫 번째 시리즈를 발표했습니다. 복강경 수술이나 개복 수술로의 전환은 없었습니다. 한 환자는 흉부 합병증이 발생했습니다. 평균 재원기간은 5.8일이었고 결석 제거율은 100%였다. Alkhamesi et al. RCBDE를 후향적 연구에서 개복 수술과 비교했습니다. 로봇 접근 방식은 개방형 접근 방식에 비해 입원 기간이 짧다는 장점이 있습니다. 유럽 ​​내시경 외과 의사 협회 합의문에서 로봇 지원은 RCBDE를 포함한 복잡한 담도 수술을 용이하게 할 수 있습니다. 이론적으로 1단계 RCBDE + RC는 다음과 같은 두 가지 이유 때문에 난치성 담관결석증에 대해 기존의 2단계 내시경적 복강경 접근법보다 우수합니다.

1. 1단계 로봇 접근법은 2단계 내시경 복강경 접근법보다 훨씬 더 높은 결석 제거율을 달성할 수 있습니다. 잠재적으로 1단계 시술은 한 번의 수술로 담석과 담석 결석증을 모두 제거하기 때문에 거의 100%의 결석 제거율을 가질 수 있습니다. 대조적으로, 2단계 접근법은 초기 치료 ERCP와 간격 LC 사이에 시간 지연이 있을 수 있습니다. LC 대기 기간 동안 스톤이 CBD로 이동할 가능성은 항상 있습니다.
2. 로봇 기구의 도움으로 LCBDE의 약 5%에서 발생하는 수술 후 담즙 누출의 위험 없이 CBD 개구부의 폐쇄를 안전하게 수행할 수 있습니다.

(iii) 제안된 연구의 참신성 지금까지 미국 국립 의학 도서관에서 제공한 임상 시험 레지스트리에서 1단계 로봇 접근법이 2단계 내시경적 접근법보다 우월하다는 가설을 테스트하기 위한 전향적 임상 시험이 없습니다. 어려운 담석 결석증. 따라서 주 조사관은 결석 제거율의 주요 결과 측정과 함께 어려운 담석 결석증에 대한 2단계 내시경적 접근 방식보다 1단계 로봇 접근 방식의 우월성을 테스트하는 주요 목적을 가진 단일 센터 무작위 시험(REAL 시험)을 제안합니다.

(iv) 예비 데이터 주임연구원 센터에서 수행된 ERCP의 평균 수는 최근 3년 동안 연간 700회 이상입니다. 2018년부터 2020년까지 주임연구원의 난치성 담관결석증 관리에 대해 전향적으로 수집한 데이터베이스에서 치료적 ERCP(내시경적 유두 대형 풍선 확장술 및/또는 기계적 쇄석술, 쇄석술). 세션의 중앙값은 3회(범위는 2 - 8회)였습니다. ERCP 후 합병증 발생률은 급성 췌장염(14%), 유두절개술 출혈(9.1%), 장천공(3.5%) 등 26.7%였다. 병원 사망은 없었다. 223명의 환자(61.6%)에서 간격 담낭 절제술을 완료할 수 있습니다. ERCP+간격담낭절제술을 시행한 환자 중 결석제거율은 78.4%였다. 같은 연구 기간 동안 1단계 RCBDE + RC를 받은 환자는 20명이었습니다. 병원 사망은 없었다. 수술 후 합병증 발생률은 2단계 endo-laparoscopic approach에 비해 훨씬 낮았다(5% vs. 26.7%). 결석 제거율은 100%로 2단계 접근보다 훨씬 높았다. 중간 입원 기간은 4일(3~7일 범위)이었습니다. (미공개 데이터) 이러한 예비 결과에서 1단계 로봇 접근법이 2단계 내시경적 접근법보다 결석 제거율이 높고 시술 관련 합병증이 더 낮다는 점은 분명합니다.

연구 계획 및 방법론

연구 설계: 단일 센터 무작위 시험

참여 센터: 홍콩중문대학교 외과

포함 및 제외 기준:

진단 방사선학적 연구(초음파촬영 또는 CT 스캔 또는 MRI 담관조영술)에 의해 새로 진단된 난치성 담관결석증을 가진 연속적인 환자가 시험에 모집될 것입니다. 난치성 담관결석 진단을 위해 초기 내시경 역행 담췌관조영술(ERCP)을 시행하고 일시적으로 플라스틱 담도 스텐트를 삽입해 담도 폐쇄를 우회한다. 다음은 포함 기준입니다.

1. 난치성 담관결석증의 정의: 결석 크기 > 1.5cm 및/또는 다수의 결석 > 3, 및/또는 좁고 각진 말단 총담관(CBD)(< 135o)
2. 성공적인 CBD 깊은 삽관 및 임시 CBD 스텐트 삽입을 통한 진단 ERCP
3. 담석 질환에 기인한 담관결석증으로 잠정 진단된 담낭절제술의 병력 없음
4. 첨단 치료용 ERCP 또는 로봇 수술 모두를 위한 마취에 적합한 일반적인 상태

다음 환자는 제외됩니다.

1. 재발성 화농성 담관염의 병력
2. 초기 ERCP에 의한 내시경적 담도 스텐트 시술 실패
3. 초기 ERCP로 인한 합병증(급성 췌장염, 유두절개술 출혈 또는 장 천공)
4. 위절제술을 포함한 이전의 상복부 수술
5. 마취에 부적합한 전신상태

무작위화:

포함 및 제외 기준을 고려한 후 조사관이 참여하도록 환자의 동의하에 환자를 모집합니다. 적격 환자에 대한 치료 할당은 무작위 배정 일정을 따릅니다. 총 90명의 환자가 1:1로 두 치료군 중 하나에 무작위 배정됩니다.

1. 로봇 그룹: 환자는 1단계 로봇 총담관 탐색 및 동시 로봇 담낭 절제술을 받습니다.
2. Endo-laparoscopic group: 환자는 2단계 치료적 ERCP 및 간격 복강경 담낭절제술을 받습니다.

무작위배정 일정은 연구 시작 전에 주 조사자 센터의 임상 시험 센터(CTC)에서 생성합니다. 블록 무작위화는 각 치료 그룹에 대한 좋은 균형을 유지하는 데 사용됩니다. 무작위화 목록은 변조 방지 봉투 세트에 보관됩니다. 봉투는 동일하고 봉인됩니다. 일련 번호가 있는 시험 식별자는 각 봉투에 인쇄되며 내부에는 치료 할당이 포함됩니다. 봉투는 수술 하루 전에 할당 치료를 공개하기 위해 개봉됩니다.

전처리 조사 및 평가:

모든 환자는 다음과 같은 치료 전 조사 및 평가를 받습니다.

1. 혈액 검사: 전체 혈구 수, 간 및 신장 기능 검사, 응고 프로파일, 혈청 암배아 항원
2. 방사선학적 영상: 재발성 화농성 담관염 및 악성 담도 폐쇄의 가능성을 배제하기 위한 복부 CT 스캔 또는 MRI
3. 전신 마취 평가를 위해 마취의가 요청한 ECG 및/또는 기타 심장 평가

치료 절차

로봇 그룹:

전신 마취 상태에서 4개의 로봇 8mm 트로카와 1개의 5mm 복강경 보조 트로카를 삽입하고 기복막을 생성합니다. 로봇 담낭절제술의 전통적인 접근법은 먼저 Calot's triangle을 해부하고 간에서 담낭을 제거하는 것입니다. 그런 다음 낭포관을 측면으로 후퇴시켜 총담관(CBD)의 전벽 노출을 용이하게 합니다. CBD는 이후 로봇 가위를 사용하여 약 1.5cm 동안 세로로 열립니다. 담석 절제술 부위에서 담석 결석증(CBD 결석)이 발견되면 로봇 집게로 직접 제거합니다. 그렇지 않은 경우 담석을 식별하기 위해 담석 절개 부위를 통해 CBD에 5mm 유연한 담관경을 삽입하고 멸균 식염수 플러싱, 스톤 바스켓 또는 전기수압식 쇄석술로 제거합니다. 덕트 청소는 하부 CBD에서 왼쪽 및 오른쪽 간내 덕트까지 choledochoscopic 검사로 확인됩니다. 시술 전에 삽입한 내강 내 플라스틱 담도 스텐트는 그대로 둡니다. 낭성 덕트가 분할되고 담낭이 전달됩니다. 담관 절개 부위는 중단된 재흡수성 봉합사, 바람직하게는 5/0 PDS에 의해 폐쇄될 것입니다. 수술 후 담즙 누출을 관찰하기 위해 Fr 21 복부 배액관을 오른쪽 간하 공간에 배치합니다.

내시경 복강경 그룹:

치료 과정은 전신 마취 또는 모니터링된 마취 제어 하에서 1단계 치료 내시경 역행 담췌관 조영술(ERCP)로 시작되었습니다. 환자를 엎드린 자세에서 사이드 뷰 스코프를 사용하여 ERCP를 수행합니다. 내시경 괄약근 절개술은 이전의 플라스틱 담도 스텐트와 함께 유두를 절단하는 바늘 칼 괄약근 절제술을 통해 수행됩니다. 그런 다음 플라스틱 담관 스텐트를 제거하고 내시경 유두 대형 풍선 확장술을 사용하여 괄약근 절개술 쪽을 확대합니다. 담관 결석증은 기계적 쇄석술 및/또는 담관경 검사 보조 쇄석술을 통해 제거됩니다. 필요한 경우 CBD의 관 제거가 풍선 폐색 담관 조영술에 의해 확인될 때까지 일련의 치료 ERCP 세션이 마련됩니다. 담낭 절제술을 기다리는 동안 담즙 배액을 보장하기 위해 임시 플라스틱 담도 스텐트를 삽입합니다.

복강경 담낭절제술은 1단계 ERCP 후 2-4주 간격으로 2단계 절차로 마련됩니다. 절차는 표준 방식으로 수행됩니다.22

수술 전후 관리 모든 모집 환자의 수술 전후 관리가 표준화됩니다. 모든 환자는 수술 후 기간 동안 광범위 항생제를 받습니다. 로봇군은 수술 후 2~3일 이내에 담즙 누출의 증거가 없으면 제거할 복부 배액의 내용물을 검사하여 수술 후 담즙 누출을 관찰하는 것이 중요합니다. 간 기능의 일상적인 모니터링은 환자가 퇴원할 때까지 수행됩니다. 복강경 수술 그룹의 경우 급성 췌장염(혈청 아밀라아제 상승), 유두절개술 출혈(타르 대변 또는 토혈의 증거 및 헤모글로빈 수치 감소) 및 장 천공(급성 복막염)을 포함한 치료 ERCP의 합병증을 찾는 것이 주의입니다. ERCP 후 합병증은 그에 따라 치료됩니다. 2단계 복강경 담낭절제술 후, 환자는 일상적으로 관찰될 것입니다.

수술 후 평가:

1. 간 기능: 간 기능의 변화를 평가하기 위한 수술 후 1일, 3일 및 7일의 간 생화학 및 응고 프로파일

2. Clavien-Dindo 분류에 따른 수술 후 이환율23

   1. 로봇군: 수술 후 담즙 누출, 폐 합병증
   2. Endo-laparoscopic group: post-ERCP 합병증(급성 췌장염, post-papillotomy 출혈 및 장 천공)
3. 수술 사망률(30일 사망률) 및 병원 사망률(동일한 수술 입원 기간 내 사망)
4. 두 그룹 모두에서 4주 간격으로 시술 후 ERCP를 마련하여 잔류 담관결석증(즉, 결석 제거율) 및 담도 플라스틱 스텐트를 제거합니다.
5. MRI 담관조영술(MRCP)은 담도계 평가를 위한 지표 시술 후 3개월 후에 시행됩니다. 자금조달 기간 종료 후 총담관 결석 재발 가능성에 대한 장기 평가를 위해 6개월 간격으로 최대 2년까지 MRCP가 마련된다.

결과 측정

1차 연구 종점(결과 측정)은 시술 후 ERCP에 의해 평가된 결석 제거율입니다. 샘플 크기 계산에 사용됩니다. 이차 결과 측정에는 담즙 누출률, ERCP 후 합병증 및 Clavien-Dindo 분류23에 따른 기타 등급 IIIA 이상의 합병증, 30일 사망률, 병원 사망률 및 총 입원이 포함됩니다.

모집 대상 환자 수 및 예상 연구 기간

이전에 보고된 담석 결석증에 대한 2단계 내시경적 접근 후 결석 발생률이 84%이고 동일한 상황에 대한 1단계 로봇 접근 후 95%라고 가정한 것을 기반으로 일방적 비열등성 연구는 비열등한 방법으로 설계되었습니다. 로봇 접근에 허용되는 10%의 마진. 5% 제1종 오류(알파)에서 80% 검정력으로 연구에서 각 부문(총 90명)에 45명의 환자를 모집해야 15%의 탈락률이 허용됩니다. 주 조사관 부서는 매년 ERCP에서 700건 이상의 담석 결석증 사례를 관리하는 홍콩의 담석 질환 관리를 위한 주요 의뢰 센터입니다. 따라서 채용은 약 33개월 내에 완료될 수 있을 것으로 예상됩니다. 마지막으로 모집된 환자는 시술 후 최소 3개월 동안 관찰됩니다. 따라서 후속 조치를 포함한 총 연구 기간은 보조금 신청을 위한 자금 지원 기간이기도 한 3년입니다. 자금 조달 기간이 완료된 후 모집된 환자는 총담관 결석 재발을 찾기 위해 담도계의 간격 조사를 통해 최대 2년까지 추적됩니다.

연구의 예측 가능한 위험

이 연구는 다른 이환율과 사망률과 관련된 어려운 담관 결석증의 관리를 위한 두 가지 다른 접근 방식을 포함합니다. 1단계 로봇 총담관 탐색 및 담낭절제술은 0.1%의 사망률과 5~10%의 합병증 발생률(복부내 패혈증, 흉부 합병증 및 상처 합병증)의 잠재적인 수술 위험이 있습니다. 한편, 2단계 내시경적 복강경 접근법은 ERCP(~5%) 및 간격 복강경 담낭절제술(~5%)과 관련된 잠재적인 합병증을 수반할 수 있습니다. ERCP 후 합병증으로는 급성 췌장염, 유두절제술 후 위장관 출혈, 장 천공 등이 있으며, 담낭절제술 후 합병증으로는 복강 내 패혈증, 흉부 합병증, 창상 합병증 등이 있다. 2단계 내시경 복강경 접근법에 따른 전체 사망 위험은 0.1%입니다.

연구의 눈부신

무작위 배정 후 모집된 환자는 로봇 또는 복강경 내시경 그룹에 할당됩니다. 모집된 환자, 수술 외과의 및 담당 임상의에 대한 무작위배정 결과의 눈가림은 없을 것입니다.

통계 계획 및 데이터 모니터링

통계적 분석은 치료 의도(intention-to-treat) 기반으로 SPSS 버전 11.0(SPSS Inc., Chicago, IL)을 사용하여 수행될 것이다. 결석 제거율(일차 결과)을 계산하고 카이 제곱 테스트 또는 피셔의 정확 테스트를 통해 그룹 간에 비교합니다. 다른 2차 결과 측정은 범주형 변수에 대한 카이 제곱 테스트 또는 Fisher의 정확 테스트와 연속 변수에 대한 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 비교됩니다. 결석제거율에 영향을 미치는 잠재적인 위험요인을 파악하기 위해 로지스틱 회귀를 이용한 단변량 및 다변량 분석을 실시하였다. 모든 유의성 테스트는 양측으로 진행되며 P 값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

환자의 인구통계, 내시경 및 수술 세부사항, 임상 결과 측정을 포함한 모든 임상 데이터는 원칙적으로 조사자 센터에 수집됩니다. 누락된 데이터는 이유와 함께 문서화됩니다. 지속적인 임상 데이터 모니터링 및 중간 및 최종 분석은 연구 지원의 도움으로 주 연구자 및 공동 연구자에 의해 수행됩니다.

예상되는 잠재적 문제 환자 모집은 4개월마다 검토됩니다. 적립률이 예상보다 낮을 경우 조사자 회의를 통해 근본적인 원인과 채용률을 높일 수 있는 방법을 검토합니다.

기존시설

이 연구는 다음과 같은 기존 시설에서 지원됩니다.

1. 주임연구원센터의 다학제팀(간담췌외과의, 내시경의, 소화기내과의, 연구보조원)이 환자의 진단, 모집, 개입, 추적을 위해 이용 가능합니다.
2. 수사관 센터는 난치성 담관결석증의 로봇 및 복강경 중재술을 위한 내시경 및 수술 시설을 갖추고 있습니다.
3. 연구책임자 센터는 모집된 환자의 사후 평가를 위한 실험실 및 방사선 시설을 갖추고 있습니다.

요구사항의 정당성

이 연구는 다음과 같은 재정적 지원을 위해 홍콩특별행정구 정부로부터 일반 연구 보조금을 받았습니다.

1. 환자 모집 과정, 무작위 배정 조정, 임상 데이터 수집 및 유지 관리를 지원하기 위해 한 명의 연구 보조원을 모집합니다.
2. 컨퍼런스 비용 : 컨퍼런스 등록비 및 국제회의 발표를 위한 여행 경비
3. 게재 비용 : 국제 피어 리뷰 저널에 1~2회 게재