ECR sobre abordagem robótica versus endolaparoscópica para coledocolitíase difícil

Fundo

(i) Informações básicas

A doença do cálculo biliar é uma identidade de doença muito comum nos países desenvolvidos, causando um grande problema de saúde. Há uma estimativa de 20 a 25 milhões de adultos diagnosticados com cálculos biliares anualmente, resultando em mais de 260.000 internações por colecistite no ano 2000 nos EUA. Na Ásia, a taxa de prevalência varia de 5% a 20% da população. O cálculo do ducto biliar comum (CBD) (coledocolitíase) ocorre quando há migração do cálculo da vesícula biliar para o CBD em até 22% dos casos. A colangite aguda resultante e a pancreatite biliar aguda levam a morbidade e mortalidade substanciais para os pacientes. Tradicionalmente, a coledocolitíase pode ser tratada com sucesso por colangiopancreatografia retrógrada endoscópica terapêutica (CPRE) com colecistectomia de intervalo em 85% dos pacientes. No entanto, a CPRE padrão falha em eliminar a coledocolitíase em cerca de 15% dos pacientes, e esses casos são referidos como "coledocolitíase difícil".

De acordo com a diretriz da Sociedade Europeia de Endoscopia Gastrointestinal, a coledocolitíase difícil pode ser tratada por abordagem endolaparoscópica em dois estágios ou abordagens cirúrgicas em um estágio. A abordagem endo-laparoscópica em dois estágios envolve CPRE usando técnicas avançadas de remoção de cálculos endoscópicos com colecistectomia laparoscópica (CL) de intervalo em duas semanas. Por outro lado, a abordagem cirúrgica em um estágio é realizada pela exploração do CBD com colecistectomia simultânea usando método minimamente invasivo ou aberto. Potencialmente, este último tem a vantagem de tratar duas identidades de doenças (coledocolitíase e cálculos biliares) por meio de uma única operação sob anestesia geral. A partir da diretriz, proceder à abordagem endo-laparoscópica em dois estágios ou à abordagem cirúrgica em um estágio ainda requer evidências de alto nível.

(ii) Lacuna de pesquisa

De longe, a maioria dos centros adapta a abordagem endolaparoscópica sequencial de dois estágios para coledocolitíase difícil e reservando LCBDE de um estágio mais LC para pacientes selecionados. Uma revisão Cochrane em 16 ensaios clínicos randomizados comparando abordagens endoscópicas e cirúrgicas para tratamento de coledocotilíase em 1.758 pacientes foi publicada em 2016.5 Não houve diferença na mortalidade, morbidade e taxa de remoção de cálculos entre a abordagem laparoscópica de um estágio e a abordagem endo-laparoscópica de dois estágios. Mais recentemente, outra meta-análise de estudos comparando essas duas abordagens mostrou achados diferentes. A abordagem endo-laparoscópica de dois estágios teve maior taxa de remoção de cálculos do CBD, menor taxa de vazamento biliar pós-operatório e maior taxa de pancreatite do que a abordagem laparoscópica de um estágio, o que pode ajudar a encurtar o tempo de internação. Um grande crítico é que a natureza da coledocolitíase, se era coledocolitíase difícil ou não, foi mal definida em todos esses estudos randomizados. A heterogeneidade resultante na seleção de pacientes torna os resultados desses estudos difíceis de comparar e é difícil gerar conclusões convincentes. Assim, é necessário um ensaio clínico randomizado bem desenhado comparando a abordagem endo-laparoscópica de dois estágios com a abordagem minimamente invasiva de um estágio para coledocolitíase difícil com taxa de depuração de cálculos bem definida como medida de desfecho primário.

Com o avanço do sistema robótico da Vinci, existem câmeras duplas tridimensionais que fornecem visão intraoperatória de alta qualidade e 7 graus de liberdade de instrumentos robóticos. O sistema é capaz de lidar com procedimentos cirúrgicos hepatobiliares complexos, especialmente aqueles que envolvem técnicas de sutura intracorpórea. Para lidar com a coledocolitíase difícil, a exploração robótica do ducto biliar comum (RCBDE) em um estágio e a colecistectomia robótica (RC) podem ser um método eficaz com alta taxa de sucesso e baixa complicação. Ji et al. publicaram a primeira série de um estágio RCBDE mais RC em 5 pacientes. Não houve conversão para cirurgia laparoscópica ou aberta. Um paciente desenvolveu complicação torácica. A média de permanência hospitalar foi de 5,8 dias e a taxa de remoção de cálculos foi de 100%. Alkhamesi et ai. compararam RCBDE com cirurgia aberta em um estudo retrospectivo. A abordagem robótica apresentou uma vantagem de menor tempo de internação quando comparada com a abordagem aberta. De acordo com a declaração de consenso da European Association of Endoscopic Surgeons, a assistência robótica pode facilitar cirurgias biliares complexas, incluindo RCBDE. Teoricamente, RCBDE de um estágio mais RC é superior à abordagem endo-laparoscópica tradicional de dois estágios para coledocolitíase difícil devido aos dois motivos a seguir.

1. A abordagem robótica de um estágio pode atingir uma taxa de eliminação de cálculos muito maior do que a abordagem endolaparoscópica de dois estágios. Potencialmente, o procedimento de um estágio pode ter quase 100% de taxa de eliminação de cálculos, uma vez que elimina cálculos biliares e coledocolitíase em uma cirurgia. Em contraste, a abordagem em dois estágios pode ter um intervalo de tempo entre a CPRE terapêutica inicial e a CL de intervalo. Há sempre uma chance de migração de cálculos para o CBD durante o período de espera para LC.
2. Com o auxílio de instrumentos robóticos, o fechamento da abertura do CBD pode ser realizado com segurança, sem o risco de vazamento de bile no pós-operatório, que ocorre em cerca de 5% dos LCBDE.

(iii) Novidade do estudo proposto Até o momento, não há nenhum ensaio clínico prospectivo do registro de ensaios clínicos fornecido pela Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA para testar a hipótese de que a abordagem robótica de um estágio é superior à abordagem endo-laparoscópica de dois estágios para coledocolitíase difícil. O investigador principal propõe, assim, um estudo randomizado de centro único (estudo REAL) com o objetivo principal de testar a superioridade da abordagem robótica de um estágio sobre a abordagem endo-laparoscópica de dois estágios para coledocolitíase difícil, com medida de resultado primário da taxa de eliminação de cálculos.

(iv) Dados preliminares O número médio de CPRE realizadas no principal centro de investigação é superior a 700 por ano nos últimos 3 anos. A partir do banco de dados coletado prospectivamente sobre o manejo da coledocolitíase difícil no centro do investigador principal de 2018 a 2020, havia 362 pacientes com coledocolitíase difícil tratados por CPRE terapêutica (dilatação papilar endoscópica com balão grande e/ou litotripsia mecânica e/ou colangioscopia assistida litotripsia). O número médio de sessões foi 3 (variando de 2 a 8). A taxa de complicações pós-CPRE foi de 26,7%, incluindo pancreatite aguda (14%), sangramento por papilotomia (9,1%) e perfuração intestinal (3,5%). Não houve mortalidade hospitalar. A colecistectomia de intervalo pode ser concluída em 223 pacientes (61,6%). Entre esses pacientes submetidos a CPRE mais colecistectomia de intervalo, a taxa de eliminação de cálculos foi de 78,4%. Durante o mesmo período de estudo, havia 20 pacientes recebendo RCBDE de um estágio mais RC. Não houve mortalidade hospitalar. A taxa de complicação pós-operatória foi muito menor do que a abordagem endo-laparoscópica em dois estágios (5% vs. 26,7%). A taxa de remoção de pedras foi de 100%, muito maior do que a abordagem em dois estágios. A internação mediana foi de 4 dias (variando de 3 a 7 dias). (Dados não publicados) A partir desses resultados preliminares, é óbvio que a abordagem robótica de um estágio é superior à abordagem endo-laparoscópica de dois estágios, em termos de maior eliminação de cálculos e menores complicações relacionadas ao procedimento.

Plano de Pesquisa e Metodologia

Desenho do estudo: Ensaio randomizado de centro único

Centro envolvido: Departamento de Cirurgia, The Chinese University of Hong Kong

Critérios de inclusão e exclusão:

Pacientes consecutivos com diagnóstico recente de coledocolitíase difícil por estudos radiológicos diagnósticos (ultrassonografia ou tomografia computadorizada ou colangiografia por ressonância magnética) serão recrutados para o estudo. Colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPRE) inicial será realizada para confirmar o diagnóstico de coledocolitíase difícil e stent biliar temporário de plástico será inserido para contornar a obstrução biliar. Seguem abaixo os critérios de inclusão:

1. Definição de coledocolitíase difícil: tamanho do cálculo > 1,5 cm e/ou múltiplos cálculos > 3 e/ou ducto biliar comum (CBD) distal estreito e angulado (< 135o)
2. CPRE diagnóstica com canulação profunda de CBD bem-sucedida e stent temporário de CBD
3. Sem história de colecistectomia com diagnóstico provisório de coledocolitíase originada de litíase biliar
4. Condição geral adequada para anestesia em CPRE terapêutica avançada ou cirurgia robótica

Serão excluídos os seguintes pacientes:

1. História de colangite piogênica recorrente
2. Falha de stent biliar endoscópico por CPRE inicial
3. Complicações (pancreatite aguda, sangramento por papilotomia ou perfuração intestinal) da CPRE inicial
4. Cirurgia abdominal superior anterior, incluindo gastrectomia
5. Estado geral impróprio para anestesia

Randomization:

Os pacientes, com seu consentimento, serão recrutados para participar pelos investigadores após considerar os critérios de inclusão e exclusão. A alocação do tratamento para os pacientes elegíveis seguirá um cronograma de randomização. Um total de 90 pacientes será randomizado 1:1 para um dos dois grupos de tratamento:

1. Grupo robótico: os pacientes recebem exploração robótica do ducto biliar comum em um estágio e colecistectomia robótica simultânea
2. Grupo endo-laparoscópico: os pacientes recebem CPRE terapêutica em dois estágios e colecistectomia laparoscópica de intervalo

O cronograma de randomização será gerado pelo Centro de Ensaios Clínicos (CTC) do centro principal do investigador, antes do início do estudo. A randomização de blocos é usada para manter um bom equilíbrio para cada grupo de tratamento. A lista de randomização será mantida em um conjunto de envelopes invioláveis. Os envelopes serão idênticos e lacrados. O identificador do ensaio com um número sequencial será impresso em cada envelope e no interior conterá a alocação do tratamento. Os envelopes serão abertos para revelar o tratamento de alocação um dia antes da cirurgia.

Investigações e avaliações pré-tratamento:

Todos os pacientes passam pelas seguintes investigações e avaliações pré-tratamento:

1. Exames de sangue: hemograma completo, testes de função hepática e renal, perfil de coagulação, antígeno carcinoembrionário sérico
2. Imagem radiológica: tomografia computadorizada ou ressonância magnética do abdome para excluir a possibilidade de colangite piogênica recorrente e causa maligna de obstrução biliar
3. ECG e/ou outra avaliação cardíaca conforme solicitado pelo anestesista para avaliação da anestesia geral

Procedimentos de tratamento

Grupo robótico:

Sob anestesia geral, quatro trocárteres robóticos de 8 mm e um trocarte assistente laparoscópico de 5 mm serão inseridos e o pneumoperitônio será criado. Uma abordagem convencional de colecistectomia robótica é realizada primeiro com a dissecção do triângulo de Calot e a remoção da vesícula biliar do leito hepático. O ducto cístico é então retraído lateralmente para facilitar a exposição da parede anterior do ducto biliar comum (CBD). O CBD é posteriormente aberto longitudinalmente por cerca de 1,5 cm usando uma tesoura robótica. Se for encontrada coledocolitíase (cálculo CBD) no local da coledocotomia, ela será removida diretamente por fórceps robótico. Caso contrário, um coledocoscópio flexível de 5 mm será inserido no CBD através do local da coledocotomia para identificar o cálculo, que será removido por lavagem com solução salina estéril, cesta de cálculo ou litotripsia eletrohidráulica. A depuração ductal será confirmada por exame coledocoscópico do CBD inferior até os ductos intra-hepáticos esquerdo e direito. O stent biliar plástico intraluminal, que foi inserido antes do procedimento, será deixado in situ. O ducto cístico é dividido e a vesícula biliar é liberada. O local da coledocotomia será fechado por suturas reabsorvíveis interrompidas, preferencialmente 5/0 PDS. Um dreno abdominal Fr 21 será colocado no espaço sub-hepático direito para observar o vazamento de bile no pós-operatório.

Grupo endolaparoscópico:

O processo de tratamento começou com a colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPRE) terapêutica de primeiro estágio sob anestesia geral ou controle anestésico monitorado. Com o paciente em decúbito ventral, a CPRE é realizada usando o escopo de visão lateral. A esfincterotomia endoscópica é realizada por meio de esfincterótomo com faca de agulha, que corta a papila ao lado do stent biliar de plástico anterior. O stent biliar de plástico é então removido e o lado da esfincterotomia é ampliado usando dilatação papilar endoscópica com grande balão. A coledocolitíase será então removida por meio de litotripsia mecânica e/ou litotripsia assistida por colangioscopia. Se necessário, sessões seriadas de CPRE terapêutica serão organizadas até que a depuração ductal do CBD seja confirmada por colangiografia de oclusão de balão. Um stent biliar temporário de plástico será inserido para garantir a drenagem biliar enquanto se aguarda a colecistectomia.

A colecistectomia laparoscópica será organizada como procedimento de segundo estágio em um intervalo de 2 a 4 semanas após a CPRE de primeiro estágio. O procedimento será realizado de maneira padrão.22

Manejo perioperatório O manejo perioperatório de todos os pacientes recrutados é padronizado. Todos os pacientes recebem antibióticos de amplo espectro durante o período pós-operatório. Para o grupo robótico, a atenção é observar o vazamento de bile no pós-operatório, examinando o conteúdo do dreno abdominal, que será removido se não houver evidência de vazamento de bile em 2-3 dias após a cirurgia. A monitorização rotineira da função hepática é realizada até a alta do paciente. Para o grupo endo-laparoscópico, a atenção é procurar complicações da CPRE terapêutica, incluindo pancreatite aguda (amilase sérica elevada), sangramento por papilotomia (evidência de fezes escuras ou hematêmese e queda no nível de hemoglobina) e perfuração intestinal (peritonite aguda). As complicações pós-CPRE serão tratadas de acordo. Após colecistectomia laparoscópica de segundo estágio, os pacientes serão observados rotineiramente.

Avaliação pós-operatória:

1. Função hepática: bioquímica hepática e perfil de coagulação nos dias 1, 3 e 7 após a cirurgia para avaliar alterações na função hepática

2. Morbidades pós-operatórias de acordo com a classificação de Clavien-Dindo23

   1. Grupo robótico: vazamento biliar pós-operatório, complicação pulmonar
   2. Grupo endo-laparoscópico: complicações pós-CPRE (pancreatite aguda, sangramento pós-papilotomia e perfuração intestinal)
3. Mortalidade operatória (mortalidade em 30 dias) e mortalidade hospitalar (qualquer morte na mesma internação para cirurgia)
4. Em ambos os grupos, a CPRE pós-procedimento será agendada em intervalos de 4 semanas para avaliar a possibilidade de coledocolitíase residual (ou seja, taxa de eliminação de cálculos) e para remover o stent plástico biliar.
5. A colangiografia por ressonância magnética (CPRM) será realizada 3 meses após o procedimento inicial para a avaliação do sistema biliar. Após a conclusão do período de financiamento, o MRCP será organizado em intervalos de 6 meses até 2 anos para avaliação a longo prazo da possibilidade de recorrência de cálculo do ducto biliar comum.

Medidas de resultado

O ponto final primário do estudo (medida do resultado) é a taxa de remoção de cálculos, avaliada pela CPRE pós-procedimento. É usado para cálculo do tamanho da amostra. As medidas de resultados secundários incluem taxa de vazamento biliar, complicações pós-CPRE e outras complicações de grau IIIA ou acima de acordo com a classificação de Clavien-Dindo23, mortalidade em 30 dias, mortalidade hospitalar e internação hospitalar total.

Número de pacientes a serem recrutados e duração esperada do estudo

Com base em uma taxa de cálculo relatada anteriormente de 84% após abordagem endo-laparoscópica em dois estágios para coledocolitíase e presumida de 95% após abordagem robótica em um estágio para a mesma situação, um estudo unilateral de não inferioridade é projetado com um método não inferior margem de 10% permitida para abordagem robótica. Com 80% de poder no erro Tipo I de 5% (alfa), 45 pacientes precisam ser recrutados para cada braço (total de 90 pacientes) no estudo, permitindo uma taxa de desistência de 15%. A unidade principal do investigador é um importante centro de referência para tratamento de litíase biliar em Hong Kong, com mais de 700 casos de coledocolitíase administrados por CPRE a cada ano. Assim, espera-se que o recrutamento possa ser concluído em cerca de 33 meses. O último paciente recrutado será observado por pelo menos 3 meses após o procedimento. Assim, o período total de estudo, incluindo acompanhamento, é de 3 anos, que também é o período de financiamento para o pedido de bolsa. Após a conclusão do período de financiamento, os pacientes recrutados serão acompanhados por até 2 anos com investigações de intervalo do sistema biliar para procurar recorrência de cálculo do ducto biliar comum.

Riscos previsíveis do estudo

Este estudo envolve duas abordagens diferentes para o manejo da coledocolitíase difícil, que estão associadas a diferentes graus de morbidade e mortalidade. A exploração robótica do ducto biliar comum e colecistectomia em um estágio tem riscos cirúrgicos potenciais de 0,1% de mortalidade e taxa de complicação de 5 a 10% (sepse intra-abdominal, complicações torácicas e complicações da ferida). Enquanto isso, a abordagem endo-laparoscópica em dois estágios pode trazer complicações potenciais relacionadas à CPRE (~ 5%) e colecistectomia laparoscópica de intervalo (~ 5%). As complicações pós-CPRE incluem pancreatite aguda, sangramento gastrointestinal pós-papilotomia e perfuração intestinal, enquanto as complicações pós-colecistectomia incluem sepse intra-abdominal, complicações torácicas e complicações da ferida. O risco geral de mortalidade após a abordagem endo-laparoscópica em dois estágios seria de 0,1%.

Cegueira do estudo

Após a randomização, o paciente recrutado será alocado no grupo robótico ou endo-laparoscópico. Não haverá ocultação do resultado da randomização para os pacientes recrutados, os cirurgiões operacionais e o clínico responsável.

Plano estatístico e monitoramento de dados

A análise estatística será realizada usando SPSS versão 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois) com base na intenção de tratar. A taxa de remoção de cálculos (resultado primário) será calculada e comparada entre os grupos pelo teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Outras medidas de resultados secundários serão comparadas usando o teste Qui-quadrado ou o teste exato de Fisher para variáveis ​​categóricas e o teste U de Mann-Whitney para variáveis ​​contínuas. Análises univariadas e multivariadas usando regressão logística são realizadas para identificar fatores de risco potenciais que influenciam a taxa de remoção de cálculos. Todos os testes de significância serão bicaudais e um valor de P < 0,05 é considerado estatisticamente significativo.

Todos os dados clínicos, incluindo dados demográficos dos pacientes, detalhes endoscópicos e operatórios e medidas de resultados clínicos serão coletados no centro do investigador principal. Quaisquer dados ausentes serão documentados com os motivos. O monitoramento contínuo dos dados clínicos e as análises intermediárias e finais serão realizados pelo investigador principal e co-investigadores com a ajuda de um assistente de pesquisa.

Problemas potenciais antecipados O recrutamento de pacientes será revisado a cada 4 meses. Se a taxa de acúmulo for mais lenta do que o esperado, será realizada uma reunião do investigador para revisar os motivos subjacentes e as formas de melhorar a taxa de recrutamento.

Instalações existentes

Este estudo é suportado pelas seguintes instalações existentes:

1. Equipe multidisciplinar (cirurgiões hepatobiliares e pancreáticos, endoscopistas, médicos gastrointestinais e assistentes de pesquisa) do principal centro de investigação está disponível para diagnóstico, recrutamento, intervenção e acompanhamento dos pacientes.
2. O centro do investigador principal possui endoscopia e instalações operacionais para intervenções robóticas e endo-laparoscópicas de coledocolitíase difícil.
3. O centro do investigador principal possui instalações laboratoriais e radiológicas para avaliação de acompanhamento do paciente recrutado.

Justificativa dos Requisitos

Este estudo recebe subsídios gerais de pesquisa do governo da região administrativa especial de Hong Kong para o seguinte apoio financeiro:

1. Recrutamento de um assistente de pesquisa para auxiliar no processo de recrutamento de pacientes, coordenação da randomização, coleta e manutenção de dados clínicos.
2. Custo da conferência: para inscrição na conferência e despesas de viagem para apresentação em conferências internacionais
3. Custo de publicação: para uma a duas publicações em periódico internacional revisado por pares