困難な総胆管結石症に対するロボット対腹腔鏡下アプローチに関するRCT

バックグラウンド

(i) 背景情報

胆石症は、先進国では非常に一般的な疾患であり、大きな健康上の負担を引き起こしています。 米国では、2000 年に胆嚢炎で 260,000 人以上が胆嚢炎で入院した結果、年間 2,000 万～2,500 万人の成人が胆石症と診断されていると推定されています。 アジアでは、有病率は人口の 5% から 20% の範囲です。 総胆管 (CBD) 結石 (総胆管結石症) は、最大 22% の症例で胆嚢から CBD に結石が移動したときに発生します。 結果として生じる急性胆管炎および急性胆道膵炎は、患者にかなりの罹患率および死亡率をもたらす。 従来、総胆管結石症は、患者の 85% で間隔胆嚢摘出術を伴う治療用内視鏡的逆行性胆管膵管造影 (ERCP) によってうまく管理できます。 しかし、標準的なERCPでは約15%の患者さんで総胆管結石症が解消されず、これらの症例は「難治性総胆管結石症」と呼ばれています。

欧州消化器内視鏡学会のガイドラインによると、困難な総胆管結石症は、2 段階の内視鏡的アプローチまたは 1 段階の外科的アプローチのいずれかで管理できます。 2 段階の内視鏡的アプローチには、高度な内視鏡結石除去技術を使用した ERCP と、2 週間の腹腔鏡下胆嚢摘出術 (LC) が含まれます。 一方、1 段階の外科的アプローチは、CBD 探査と低侵襲または開放法を用いた同時胆嚢摘出術を行うことによって行われます。 潜在的に、後者は、全身麻酔下で 1 回の手術で 2 つの病気のアイデンティティ (総胆管結石症と胆石) を治療する利点を保持します。 ガイドラインから、2段階の内視鏡的アプローチまたは1段階の外科的アプローチに進むかどうかは、依然として高レベルのエビデンスが必要です.

(ii) リサーチギャップ

これまでのところ、ほとんどのセンターは、困難な総胆管結石症に対して順次 2 段階の内視鏡的アプローチを採用し、選択された患者には 1 段階の LCBDE と LC を予約しています。 1758 人の患者を対象に総胆管炎の治療のための内視鏡的アプローチと外科的アプローチを比較した 16 のランダム化臨床試験に関するコクラン レビューが 2016 年に発表されました。 1 段階の腹腔鏡アプローチと 2 段階の内視鏡アプローチの間で、死亡率、罹患率、結石除去率に差はありませんでした。 最近では、これら 2 つのアプローチを比較する研究に関する別のメタ分析で、異なる結果が示されています。 2 段階の内視鏡的アプローチは、1 段階の腹腔鏡アプローチよりも CBD 結石除去率が高く、術後の胆汁漏出率が低く、膵炎の発生率が高く、入院期間の短縮に役立つ可能性があります。 主要な批評家の 1 つは、総胆管結石症が難治性総胆管結石症であるかどうかにかかわらず、総胆管結石症の性質は、これらすべての無作為化研究で十分に定義されていなかったということです。 結果として生じる患者選択の不均一性により、これらの研究の結果を比較することが難しくなり、説得力のある結論を出すのが難しくなります。 したがって、一次評価項目として明確な結石クリアランス率を伴う難治性総胆管結石症に対する 2 段階の内視鏡的アプローチと 1 段階の低侵襲アプローチを比較する、適切に設計された無作為化臨床試験が必要です。

ダヴィンチロボットシステムの進歩により、高品質の術中ビューとロボット器具の7自由度を提供する3次元デュアルカメラがあります。 このシステムは、複雑な肝胆道外科手術、特に体内縫合技術を含む手術に対処することができます。 困難な総胆管結石症に取り組むために、1 段階のロボット総胆管探査 (RCBDE) およびロボット胆嚢摘出術 (RC) は、成功率が高く合併症が少ない効果的な方法である可能性があります。 ジら。は、5 人の患者で 1 段階の RCBDE と RC の最初のシリーズを公開しました。 腹腔鏡手術または開腹手術への転換はありませんでした。 1 人の患者が胸部合併症を発症しました。 平均入院日数は5.8日で結石除去率は100%でした。 アルカメシ等。は、レトロスペクティブ研究で RCBDE と開腹手術を比較しました。 ロボットによるアプローチは、開放的なアプローチと比較して、入院期間が短いという利点がありました。 欧州内視鏡外科学会のコンセンサス ステートメントによると、ロボット支援は、RCBDE を含む複雑な胆道手術を容易にする可能性があります。 理論的には、1 段階の RCBDE と RC は、以下の 2 つの理由から、困難な総胆管結石に対する従来の 2 段階の内視鏡的アプローチよりも優れています。

1. 1 段階のロボットによるアプローチは、2 段階の内視鏡的アプローチよりもはるかに高い結石除去率を達成できます。 1 回の手術で胆石と総胆管結石症の両方が除去されるため、1 回の手術でほぼ 100% の結石除去率が得られる可能性があります。 対照的に、2段階アプローチでは、初期治療ERCPと間隔LCの間にタイムラグがある場合があります。 LCの待機期間中は、石がCBDに移行する可能性が常にあります.
2. ロボット器具の助けを借りて、CBD 開口部の閉鎖は、LCBDE の約 5% で発生する術後の胆汁漏れのリスクなしに安全に行うことができます。

(iii) 提案された研究の新規性 これまでのところ、1 段階のロボットによるアプローチが 2 段階の内視鏡的アプローチよりも優れているという仮説を検証するために、米国国立医学図書館が提供する臨床試験のレジストリから前向き臨床試験はありません。困難な総胆管結石症に。 したがって、主任研究者は、結石クリアランス率の主要な結果測定を使用して、困難な総胆管結石症に対する2段階の内視鏡的アプローチに対する1段階のロボットアプローチの優位性をテストすることを主な目的として、単一施設の無作為化試験（REAL試験）を提案します。

(iv) 予備的データ 主任研究者センターで実施された ERCP の平均件数は、最近 3 年間で年間 700 件を超えています。 2018年から2020年まで主治医センターで困難な総胆管結石症の管理に関する前向きに収集されたデータベースから、治療的ERCP（内視鏡的乳頭大バルーン拡張術、および/または機械的砕石術、および/または胆管鏡検査支援砕石術）。 セッション数の中央値は 3 (2 ～ 8 の範囲) でした。 ERCP 後の合併症率は 26.7% で、急性膵炎 (14%)、乳頭切開出血 (9.1%)、腸穿孔 (3.5%) が含まれていました。 院内死亡はありませんでした。 インターバル胆嚢摘出術は、223 人の患者 (61.6%) で完了することができます。 ERCP とインターバル胆嚢摘出術を受けたこれらの患者の結石除去率は 78.4% でした。 同じ研究期間中に、1 段階の RCBDE と RC を併用した 20 人の患者がいました。 院内死亡はありませんでした。 術後の合併症率は、2 段階の内視鏡的アプローチよりもはるかに低かった (5% 対 26.7%)。 石の除去率は 100% で、2 段階のアプローチよりもはるかに高かった。 入院期間の中央値は 4 日 (範囲は 3 ～ 7 日) でした。 (未発表データ) これらの予備的な結果から、1 段階のロボット アプローチが 2 段階の内視鏡的アプローチよりも優れていることは明らかです。

研究計画と方法論

研究デザイン：単一施設無作為化試験

担当センター：香港中文大学外科

包含および除外基準:

放射線診断検査（超音波検査またはCTスキャンまたはMRI胆管造影法）によって新たに難治性総胆管結石症と診断された連続患者が試験に採用される。 最初の内視鏡的逆行性胆道膵管造影（ERCP）は、困難な総胆管結石症の診断を確認するために行われ、胆道閉塞をバイパスするために一時的にプラスチック胆道ステントが挿入されます。 包含基準は次のとおりです。

1. 困難な総胆管結石症の定義: 結石サイズ > 1.5cm、および/または複数の結石 > 3、および/または狭くて角度の付いた遠位総胆管 (CBD) (< 135o)
2. CBD深部カニュレーションの成功と一時的なCBDステント留置による診断ERCP
3. 胆嚢摘出術の既往がなく、胆石症に起因する総胆管結石症の仮診断
4. 高度治療ERCPまたはロボット手術の両方の麻酔に適した全身状態

以下の患者様は対象外となります。

1. 再発性化膿性胆管炎の病歴
2. 初期ERCPによる内視鏡的胆管ステント留置術の失敗
3. 最初のERCPからの合併症（急性膵炎、乳頭切開出血または腸穿孔）
4. 胃切除術を含む上腹部の手術歴
5. 麻酔に適さない全身状態

ランダム化:

患者は、同意を得て、包含および除外基準を考慮した後、研究者によって参加するように募集されます。 適格な患者への治療の割り当ては、無作為化スケジュールに従います。 合計 90 人の患者が 2 つの治療群のいずれかに 1:1 で無作為に割り付けられます。

1. ロボット グループ: 患者は、1 段階のロボットによる総胆管探索と同時のロボットによる胆嚢摘出術を受けます。
2. 内視鏡群: 患者は 2 段階の治療的 ERCP と間隔腹腔鏡下胆嚢摘出術を受けます

無作為化スケジュールは、研究の開始前に、主治医センターの臨床試験センター (CTC) によって作成されます。 ブロックランダム化は、各治療グループのバランスを維持するために使用されます。 ランダム化リストは、不正開封防止封筒のセットに保管されます。 封筒は同一で封印されます。 各封筒には連続番号付きの試験 ID が印刷され、内側には治療の割り当てが記載されています。 封筒は、手術の 1 日前に割り当て治療を明らかにするために開封されます。

治療前の調査と評価:

すべての患者は、次の治療前の調査と評価を受けます。

1. 血液検査：全血球計算、肝および腎機能検査、凝固プロファイル、血清癌胎児性抗原
2. 放射線画像：化膿性胆管炎の再発や胆道閉塞の悪性原因の可能性を除外するための腹部のCTスキャンまたはMRI
3. 全身麻酔評価のために麻酔科医が要求する心電図および/またはその他の心臓評価

治療手順

ロボット群:

全身麻酔下で、4 つのロボット 8 mm トロカールと 1 つの 5 mm の腹腔鏡補助トロカールが挿入され、気腹が作成されます。 ロボット胆嚢摘出術の従来のアプローチは、最初にカロー三角形の解剖と肝床からの胆嚢の除去で実行されます。 次に、総胆管（CBD）の前壁の露出を容易にするために、胆嚢管を横方向に引っ込めます。 続いて、CBD をロボットはさみを使用して縦方向に約 1.5 cm 開きます。 総胆管切除部位に総胆管結石症 (CBD 石) が発生した場合は、ロボット鉗子によって直接除去されます。 そうでない場合は、5 mm の柔軟な総胆管鏡を総胆管切開部位から CBD に挿入し、結石を特定します。結石は、滅菌生理食塩水洗浄、結石バスケット、または電気油圧式砕石術によって除去されます。 管クリアランスは、CBD下部から左右の肝内管までの総胆管鏡検査によって確認されます。 処置前に挿入された管腔内プラスチック胆道ステントは、その場に残されます。 胆嚢管が分割され、胆嚢が送達されます。 総胆管切除部位は、中断された再吸収性縫合糸、できれば 5/0 PDS によって閉じられます。 Fr 21 腹部ドレーンを右肝下腔に配置して、術後の胆汁漏出を観察します。

内視鏡グループ:

治療プロセスは、全身麻酔下または監視下の麻酔管理下で、第 1 段階の治療用内視鏡的逆行性胆管膵管造影 (ERCP) で開始されました。 患者を腹臥位にして、側視スコープを使用して ERCP を実施します。 内視鏡的括約筋切開術は、以前のプラスチック胆道ステントと一緒に乳頭を切断するニードルナイフ括約筋切開術によって行われます。 その後、プラスチック製の胆道ステントを除去し、内視鏡的乳頭状大型バルーン拡張術を使用して括約筋切開側を拡大します。 次に、総胆管結石は、機械的砕石術および/または胆管鏡補助砕石術によって除去されます。 必要に応じて、CBDの管クリアランスがバルーン閉塞胆管造影図によって確認されるまで、ERCP治療の連続セッションが手配されます。 胆嚢摘出術を待っている間、胆道ドレナージを確保するために、一時的なプラスチック胆道ステントが挿入されます。

腹腔鏡下胆嚢摘出術は、第 1 段階の ERCP の後、2 ～ 4 週間の間隔で第 2 段階の手順として配置されます。 手順は標準的な方法で実行されます.22

周術期管理 募集されたすべての患者の周術期管理は標準化されています。 すべての患者は、術後期間中に広域抗生物質を受け取ります。 ロボット群の場合、腹部ドレーンの内容を調べることで術後の胆汁漏れを観察し、手術後 2 ～ 3 日で胆汁漏れの形跡がなければ除去します。 肝機能の定期的なモニタリングは、患者の退院まで行われます。 内視鏡グループの場合、急性膵炎（血清アミラーゼの上昇）、乳頭切開出血（タール便または吐血の証拠およびヘモグロビンレベルの低下）および腸穿孔（急性腹膜炎）を含む治療的ERCPの合併症を探すことに注意が必要です。 ERCP 後の合併症は、それに応じて治療されます。 第二段階の腹腔鏡下胆嚢摘出術の後、患者は定期的に観察されます。

術後評価:

1. 肝機能：肝機能の変化を評価するための手術後1、3、7日目の肝生化学および凝固プロファイル

2. Clavien-Dindo分類による術後罹患率23

   1. ロボット群：術後胆汁漏、肺合併症
   2. 内視鏡群：ERCP後の合併症（急性膵炎、乳頭切開後の出血、腸穿孔）
3. 手術死亡率（30日死亡率）および病院死亡率（手術のための同じ入院中の死亡）
4. 両方のグループで、処置後の ERCP は 4 週間間隔で配置され、残留総胆管結石症の可能性を評価します (つまり、 結石除去率）と胆道プラスチックステントの除去。
5. MRI胆管造影（MRCP）は、胆道系の評価のためのインデックス手順の3か月後に配置されます。 資金調達期間の完了後、総胆管結石の再発の可能性を長期的に評価するために、MRCP を 6 か月間隔で最大 2 年間手配します。

結果の測定

主要な研究のエンドポイント (アウトカム メジャー) は、処置後の ERCP によって評価される結石クリアランス率です。 サンプルサイズの計算に使用されます。 副次評価項目には、胆汁漏出率、ERCP 後の合併症、Clavien-Dindo 分類 23 によるその他のグレード IIIA 以上の合併症、30 日死亡率、病院死亡率、総入院日数が含まれます。

募集する患者数と予想される研究期間

以前に報告された総胆管結石症に対する 2 段階の内視鏡的アプローチ後の 84% の結石率と、同じ状況に対する 1 段階のロボットによるアプローチ後の推定 95% に基づいて、片側非劣性研究は非劣性を使用して設計されています。ロボットによるアプローチには 10% のマージンが許容されます。 5% のタイプ I エラー (アルファ) で検出力が 80% の場合、研究の各アーム (合計 90 人の患者) に 45 人の患者を募集する必要があり、15% の脱落率が許容されます。 主治医のユニットは、香港の胆石症管理の主要な紹介センターであり、毎年 ERCP によって管理されている総胆管結石症の 700 例以上があります。 したがって、募集は約33か月で完了すると予想されます。 最後に募集された患者は、処置後少なくとも 3 か月間観察されます。 したがって、フォローアップを含む総研究期間は3年間であり、これは助成金申請の資金提供期間でもあります。 資金調達期間の完了後、募集された患者は、総胆管結石の再発を探すために、胆道系の間隔調査で最大2年間追跡されます。

研究の予見可能なリスク

この研究では、困難な総胆管結石症の管理のための 2 つの異なるアプローチが含まれており、これらは異なる程度の罹患率と死亡率に関連付けられています。 1 段階のロボットによる総胆管探査と胆嚢摘出術には、0.1% の死亡率と 5 ～ 10% の合併症率 (腹腔内敗血症、胸部合併症、創傷合併症) の潜在的な外科的リスクがあります。 一方、2 段階の内視鏡的アプローチは、ERCP (~ 5%) およびインターバル腹腔鏡下胆嚢摘出術 (~ 5%) に関連する潜在的な合併症をもたらす可能性があります。 ＥＲＣＰ後の合併症には、急性膵炎、乳頭切除後の消化管出血および腸穿孔が含まれ、胆嚢摘出後の合併症には、腹腔内敗血症、胸部合併症および創傷合併症が含まれる。 2 段階の内視鏡的アプローチ後の全体的な死亡リスクは 0.1% です。

研究の盲検化

無作為化の後、募集された患者は、ロボットまたは内視鏡グループのいずれかに割り当てられます。 募集された患者、手術外科医、および担当の臨床医に対する無作為化の結果の盲検化はありません。

統計計画とデータ監視

ＳＰＳＳバージョン１１．０（ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）を使用して、治療意図ベースで統計分析を実施する。 カイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定によって結石クリアランス率 (一次結果) が計算され、グループ間で比較されます。 他の二次結果の尺度は、カテゴリ変数のカイ 2 乗検定またはフィッシャーの正確確率検定、および連続変数のマンホイットニー U 検定を使用して比較されます。 ロジスティック回帰を使用した単変量および多変量解析を実行して、結石クリアランス率に影響を与える潜在的な危険因子を特定します。 有意性のすべてのテストは両側で行われ、P 値 < 0.05 は統計的に有意と見なされます。

患者の人口統計、内視鏡および手術の詳細、および臨床転帰測定を含むすべての臨床データは、主治医センターで収集されます。 欠落しているデータは、理由とともに文書化されます。 継続的な臨床データの監視と中間および最終分析は、研究支援の助けを借りて、主任研究者と共同研究者によって行われます。

予想される潜在的な問題 患者募集は 4 か月ごとに見直されます。 発生率が予想よりも遅い場合は、根本的な理由と採用率を改善する方法を検討するために調査員会議が実施されます。

既存施設

この研究は、次の既存の施設によってサポートされています。

1. 主任研究者センターの学際的なチーム (肝胆膵外科医、内視鏡医、消化器内科医、研究支援) は、患者の診断、募集、介入、およびフォローアップに利用できます。
2. 主任研究者センターには、困難な総胆管結石症のロボットおよび内視鏡的介入のための内視鏡検査および手術施設があります。
3. 主治医センターには、募集された患者のフォローアップ評価のための実験室および放射線施設があります。

要件の正当化

この研究は、香港特別行政区政府から一般研究助成金を受けており、以下の財政的支援を受けています。

1. 患者募集プロセス、無作為化の調整、臨床データの収集と維持を支援するための研究助手1名の募集。
2. 会議費：会議登録費、国際会議での発表のための旅費
3. 出版費用：国際的な査読付きジャーナルに 1 ～ 2 回掲載する場合